Всеволод Северцев: Важно понять, кому и зачем клетки мозга посылают свои "письма"

Иногда кажется, что о себе любимом, точнее о своем организме, мы знаем все. Или почти все. А на самом-то деле...

Каждая клетка тела вырабатывает крошечные сферы, куда упаковывает послания другим клеткам - малые внеклеточные везикулы. Везикулы способны путешествовать по организму, проникая сквозь естественные преграды. Так, везикулы, выработанные клетками мозга, можно найти в крови. В перспективе они смогут стать инструментом для уточненной диагностики и разработки новых подходов к лечению различных психических расстройств.

О том, как устроена загадочная "почтовая система" организма, рассказывает ассистент кафедры психиатрии и наркологии Сеченовского университета Всеволод Северцев. В нынешнем году Всеволод Владиславович получил грант РНФ на разработку метода ранней диагностики риска возможных осложнений при так называемом синдроме отмены алкоголя. Такого рода риски выявляются путем оценки особенностей внеклеточных везикул в крови. И об этом наш первый вопрос.

Всеволод Владиславович, о чем могут рассказать внеклеточные везикулы?

Всеволод Северцев: Малые внеклеточные везикулы - это мельчайшие, меньше 200 нанометров, пузырьки, которые выделяются клетками и циркулируют в различных средах организма. Они окружены мембраной, которая состоит в основном из липидов. В мембрану встроены белковые молекулы, по которым можно распознать, что за клетка упаковала эту везикулу. Клетки складывают в эти пузырьки разнообразные грузы: белки, липиды и нуклеиновые кислоты, например микроРНК. Эти грузы могут передавать конкретные сигналы или менять активность тех или иных генов.

Например, везикулы известны как способ транспортировки медиаторов от одного нейрона к другому. Или такое удивительное свойство везикул, созданных мозговыми клетками: благодаря своему микроскопическому размеру и определенным биофизическим свойствам везикулы легко проникают через гематоэнцефалический барьер и попадают в кровь.

А прежде об этом не знали или не придавали значения?

Всеволод Северцев: Циркулирующие в периферической крови везикулы раньше считались побочным продуктом жизни клеток, с помощью которого они избавляются от ненужных веществ. Но сейчас все больше исследований показывает, что клетки используют внеклеточные везикулы, чтобы передавать информацию друг другу.

Что это принципиально меняет?

Всеволод Северцев: Благодаря этому по концентрации и составу везикул в будущем можно будет узнать, что происходит в головном мозге, взяв для анализа венозную кровь. Это открывает огромные возможности для психиатрии. Так, например, Димитриос Контойянис с соавторами показал, что по концентрации определенных белков в везикулах можно диагностировать начало болезни Альцгеймера еще за 5-10 лет до появления клинических симптомов.

Всеволод Северцев: Нам важно знать, кому и зачем клетки мозга посылают свои "письма". Фото: Gресс-служба Сеченовского университета

Конец Альцгеймеру?

Всеволод Северцев: Я бы не был столь категоричен. Но скажу, что сейчас ведутся исследования и при других психических расстройствах. Например, при депрессиях одним из звеньев патогенеза считается подпороговое системное воспаление. И уже есть зарегистрированные противовоспалительные препараты для лечения расстройств настроения. А везикулы могут переносить белки, включая интерлейкины, которые способствуют воспалению. Так что, возможно, в развитии психических расстройств играет роль участие именно таких "прововоспалительных" везикул.

Какой опыт, наблюдения привели к этим выводам?

Всеволод Северцев: Мы вместе с коллегами из Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН изучаем везикулы в организме людей с синдромом зависимости от алкоголя, биполярным расстройством, депрессией, атипичной депрессией и другими расстройствами. Как? Берем кровь, выделяем из нее малые внеклеточные везикулы, специфические именно для головного мозга, и изучаем их характеристики. Мы ищем в этих везикулах белки, стимулирующие или подавляющие воспаление, оцениваем активность ферментов, связанных с гибелью клеток, некоторые другие показатели. В результате мы сможем понять, какие везикулы, в какой концентрации и с какими грузами присутствуют в крови в норме, а какие - при патологии.

Это позволит точно сказать, что у человека, например, депрессия, а не какое-то другое психическое расстройство?

Всеволод Северцев: Наша самая главная цель - найти маркеры, которые характерны для того или иного психического расстройства. В перспективе могут быть разработаны и новые подходы к лечению таких расстройств. Малая внеклеточная везикула может проникнуть практически везде - клетка поглотит ее охотнее, чем просто химическое вещество, поэтому это идеальный транспорт. По данным литературы, уже сейчас создаются везикулы, доставляющие лекарства для лечения онкологических заболеваний. В психиатрии это тоже может стать очень перспективным направлением.

Подобные исследования ведутся за рубежом?

Всеволод Северцев: Да. И есть несколько зарубежных исследований, которые подтверждают обоснованность этого направления. Например, в Университете Нью-Джерси получили везикулы из гипоталамуса крыс, которым ежедневно давали алкоголь, и обнаружили там множество апоптотических тел.

Вы упомянули, что обнаружили характерные для мозга белки и в половой системе. О чем это может говорить?

Всеволод Северцев: Есть предположение, что малые везикулы, "приплывающие" из мозга, влияют на репродуктивную функцию. Мы разрабатываем эту гипотезу вместе с НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии имени Кулакова. В везикулах из фолликулярной жидкости по результатам протеомного (полнобелкового) анализа были обнаружены белки, характерные для мозговых клеток.

Вырабатываемые клетками человека микроскопические пузырьки - везикулы - позволяют уточнить диагностику депрессии и прогнозировать психоз

После этого я нашел данные об обнаружении некоторых из этих белков и в других опубликованных работах, где изучали внеклеточные везикулы репродуктивных жидкостей. Пока это лишь предположение. Но, возможно, малые внеклеточные везикулы из крови проникают и через гистеро-гематический барьер. Это может оказаться одним из способов, которыми мозг общается с репродуктивной системой.

Может? А если нет? Почему вас так заинтересовали именно внеклеточные везикулы?

Всеволод Северцев: Меня всегда привлекала биологическая психиатрия. Со студенческих лет занимался в СНК кафедры психиатрии и наркологии Сеченовского университета. Поступил в ординатуру, затем в аспирантуру этой кафедры, защитил кандидатскую диссертацию. А биологическому направлению в психиатрии на кафедре всегда уделяли огромное внимание. Одно из основных направлений научной работы кафедры психиатрии и наркологии и Клиники психиатрии имени С.С. Корсакова Сеченовского университета - изучение психических расстройств различного происхождения, в том числе при различных соматических заболеваниях. Поэтому, когда стали появляться сообщения о возможности диагностики психических расстройств по анализу крови, меня это сразу заинтересовало - ведь это может задать принципиально новый вектор диагностики, лечения и понимания работы организма в целом.

И такая необычная емкость пришлась в наше время к исследовательскому двору... Фото: francescoch / iStock

Как это отразилось на вашем профессиональном пути?

Всеволод Северцев: Первым делом мы с коллегами из Сеченовского университета и Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН провели изыскания и опубликовали обзор существующих исследований, посвященных изучению внеклеточных везикул при наркологических заболеваниях. Оказалось, что во всем мире изучением везикул при психических и наркологических расстройствах занимаются не более нескольких десятков исследовательских групп. В Сеченовском университете есть уникальные возможности вести исследования на базе Клинического центра наук о здоровье. И я надеюсь, что именно команде Сеченовского университета удастся ответить на вопрос: кому и зачем клетки мозга посылают свои "письма"?

Ключевой вопрос

Вы получили грант РНФ на исследование, касающееся везикул в организме людей с синдромом отмены алкоголя. Какого результата хотели бы добиться?

Всеволод Северцев: Мы рассчитываем, что на основании анализа малых внеклеточных везикул возможно будет прогнозировать развитие осложненных форм синдрома отмены алкоголя уже в первые сутки, то есть за несколько дней до возможного развития первых симптомов. Самое частое осложнение - алкогольный делирий. В народе это состояние называют "белой горячкой". Оно опасно. У человека нарушается сознание, появляются галлюцинации, из-за которых он может навредить себе и другим, так как он перестает правильно воспринимать происходящее вокруг.

Кроме того, синдром отмены может осложниться судорогами или тяжелыми сердечно-сосудистыми нарушениями. Исходом осложненных форм синдрома отмены алкоголя могут стать грубые нарушения памяти, тяжелые неврологические и другие расстройства вплоть до летального исхода.

Наш подход к оценке особенностей внеклеточных везикул в периферической крови позволяет выделять группы людей с повышенным риском развития грозных осложнений и проводить их раннюю диагностику при синдроме отмены алкоголя.

А что особенно важно при выявлении таких рисков?

Всеволод Северцев: Чрезвычайно важна дополнительная возможность лабораторной диагностики для врачей реанимационных и терапевтических отделений. Ведь к психиатрам-наркологам люди с синдромом отмены алкоголя попадают далеко не всегда.

Исследование, которое мы провели ранее, показало, что у людей, злоупотребляющих алкоголем, значительно меньше везикул, содержащих такой белок, как нейролигин-3 (NLGN3), чем у здоровых добровольцев. Этот белок вырабатывают и нейроны, и глиальные клетки, и он играет принципиальную роль в обеспечении корректной передачи нервного импульса между нейронами. Сейчас мы изучаем в везикулах активность ферментов, ответственных за апоптоз - запрограммированную клеточную гибель. Это в том числе ферменты, которые расщепляют белки, в результате чего клетка себя "переваривает".

Сам по себе апоптоз - это нормальный процесс: клетки отмирают, появляются новые. Дело именно в его активности - если она слишком высокая, это говорит о патологическом процессе. Вырабатываемые клетками микроскопические пузырьки могут позволить уточнить диагностику депрессии и прогнозировать психоз.