В четырнадцать лет Уизерспун впервые решила попробовать себя в кино и пришла на пробы, хотя до этого никакого опыта, кроме съемок в рекламе детских товаров, у нее не было. Она сразу понравилась авторам картины "Человек на Луне", где и получила свою первую роль. Но после участия в этом фильме на несколько лет ее кинематографическая карьера "затормозилась". Риз снялась в нескольких фильмах, не пользовавшихся популярностью. Кроме этого, она сама несколько раз отказывалась от предложенных ей ролей. Так было, например, с известными американскими фильмами ужасов "Крик" и "Я знаю, что вы делали прошлым летом". Актриса объясняла это тем, что она не собирается становиться кумиром тинэйджеров, так как хочет продолжать сниматься и в сорок лет. Отказалась Риз и от роли в готовящемся тогда продолжении картины "Страх", в первой части которой она принимала участие. Иной раз и режиссеры не видели голливудскую блондинку в образе героинь своих фильмов. Например, Уизерспун не захотели утвердить на роль в фильме "Ромео и Джульетта".
Первым фильмом, в котором актриса была замечена широкой публикой, стала необычная и оригинальная комедия "Плезантвиль", в которой она снялась с таким же молодым голливудским актером Тоби Магуайером.
В 1999 году на широкий экран вышла известная картина "Жестокие игры" - современная переработка "Опасных связей" Шодерло де Лакло, где Риз играла на пару со своим мужем Райаном Филлипом. Их совместная игра превзошла все ожидания. Правда, во время съемок актриса забывала о том, что она находится на площадке и кричала на своего мужа -партнера по фильму, обзывая его самовлюбленным фигляром, в которого не влюбится ни одна девушка в мире. Но имела она в виду, естественно, не самого Райана, а того героя, которого он изображал.
После этой картины Уизерспун стала известной, но гонорар, заработанный ею, по голливудским меркам был довольно скромным. Большие доходы и право именоваться полноценной голливудской звездой актриса получила только после исполнения главной роли в фильме "Блондинка в законе" (его покажет канал НТВ 4 декабря в 21.15). Тогда она сыграла студентку престижного частного колледжа, которую бросает ее возлюбленный. Чтобы доказать жениху, что она не просто красивая и стройная дурочка, героиня поступает в Гарвард и одерживает победу над всеми своими конкурентками как в учебе, так и любовных делах. "Блондинка в законе" собрала только в американском прокате 100 миллионов долларов, после чего актрисе стали поступать многочисленные предложения от режиссеров.
После этого Риз Уизерспун снялась еще в нескольких картинах, причем ее гонорары с каждым разом поднимались все выше. Например, за фильм "Стильная штучка" она получила 5 миллионов, а за согласие сниматься во второй части "Блондинки..." ей обещают уже 15 миллионов. Кроме этих картин Уизерспун сыграла в "Американском психопате", молодежном сериале "Друзья" и нескольких других.
Несмотря на популярность и огромные деньги, которые весьма неожиданно обрушились на Риз, она живет довольно необычной для кинозвезды ее уровня жизнью. Не заводит романов, воспитывает свою единственную дочь сама, обходясь без няни, любит и умеет готовить, часто звонит родителям и брату, и, самое главное, весьма неуютно чувствует себя в Лос-Анджелесе.
"Я хочу уехать куда-нибудь подальше от этого города, туда, где у детей нет пластиковых карточек и мобильных телефонов. Я выросла в Теннесси и провинция мне милее такого города, где тебя съедят, как только ты сделаешь неверный шаг. Как видите, я девушка простая", - признается Риз Уизерспун в одном из своих интервью.