В 1982 году был назначен помощником проректора Ленинградского политехнического института по международным и научным связям. Затем он занимал должности эксперта Государственного комитета по науке и технике, работал в аппарате экономического советника посольства СССР в Бельгии.
В 1992 году Сергей Hарышкин возглавил один из отделов Комитета по экономике и финансам мэрии Санкт-Петербурга, а в 1995 году перешел на работу в ОАО "Промышленно-строительный банк" на должность начальника отдела внешних инвестиций.
В январе 1997 года он возглавил департамент инвестиций Комитета по экономике и инвестициям администрации Ленинградской области. В 1998 году был назначен главой Комитета по внешнеэкономическим и международным связям областной администрации. Работал там до назначения в феврале 2004 года на должность заместителя начальника экономического управления администрации президента.
В марте 2004 года Нарышкин назначен заместителем руководителя аппарата правительства России, а в сентябре - руководителем аппарата правительства в ранге министра.
В непосредственном ведении нового главы правительственного аппарата находился широчайший круг вопросов от проведения административной реформы, регламентации деятельности отдельных служб (например Федерального дорожного агентства и ГИБДД) и целых секторов услуг (регистрация юридических лиц, работа нотариатов) до вопросов управления федеральной собственностью в регионах и за рубежом.
Все, кому доводилось работать с Сергеем Нарышкиным, характеризуют его как прекрасно образованного, интеллигентного человека, умелого переговорщика, управленца с огромным опытом. Hарышкин владеет английским и французским языками. Женат, имеет сына и дочь.