В условиях фармацевтического рынка, насыщенного воспроизведенными лекарственными средствами (дженериками), проблема взаимозаменяемости, то есть замены оригинального препарата на дженерик или одного дженерика на другой, имеет большое значение. Актуальность этой проблемы обусловлена как чисто терапевтическими аспектами, так и экономической составляющей. Причем именно последний момент вызывает наибольшее количество споров и непонимание со стороны пациентов: им неясно, почему препараты, содержащие одно и то же действующее вещество, по стоимости различаются в несколько раз. К сожалению, пока в нашей стране нет законодательно закрепленного определения того, что такое взаимозаменяемые лекарственные средства, и отсутствуют четкие критерии взаимозаменяемости.
Эффективность, безопасность и качество
В совместном заявлении Международной фармацевтической федерации (FIP) и Международной федерации фармацевтических производителей и ассоциаций (IFPMA), принятом в 1999 году, говорится, что замена оригинального лекарственного средства на воспроизведенное "должна проводиться только в том случае, когда имеется соответствие принятым международным стандартам, включая биоэквивалентность, с целью гарантирования качества всех препаратов на рынке". В этом же документе указывается: "Все правительства должны предпринять шаги к обеспечению качества, безопасности и эффективности всех лекарственных средств, доступных в соответствующих государствах, согласно принятым международным стандартам. Это относится как к оригинальным, так и к воспроизведенным лекарственным средствам, к частному и государственному секторам и к импортируемой и производимой на местном рынке продукции".
Таким образом, к любому лекарственному средству предъявляются три требования: эффективность, безопасность и качество. Требования "эффективность" и "безопасность" относятся к медико-биологическим вопросам. Категория "качество" является чисто фармацевтической проблемой и отражает соответствие лекарственного средства требованиям нормативной документации по показателям идентичности содержимого упаковки, по содержанию примесей и по содержанию действующего вещества (или веществ - если препарат комбинированный).
Оригинальные и воспроизведенные лекарственные средства
В Федеральном законе N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" дается следующее определение: "оригинальное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов". В зарубежной литературе можно встретить соответствующие термины "innovator product", "branded product". В документах Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) "innovator pharmaceutical product" - это продукт, впервые разрешенный к применению на основе документации о его качестве, безопасности и эффективности.
Организация, разработавшая оригинальное лекарственное средство, получает на него патентную защиту на длительный период (до 20 лет и более), позволяющую компенсировать высокие затраты на разработку средства и его продвижение на рынке, а также получить дополнительный доход. Оригинальные лекарственные средства имеют высокую стоимость во время действия патентной защиты и более высокую стоимость по сравнению с дженериками после ее окончания. Последний момент является причиной массовой критики оригинальных лекарственных средств. Утверждается, что декларируемые ведущими производителями расходы на разработку нового лекарственного средства (то есть новой молекулы) якобы завышены, как неоправданно завышена и стоимость оригинальных средств после окончания действия патента.
Но не стоит забывать, что, во-первых, современные лекарственные средства имеют более тонкие, направленные, избирательные механизмы действия, чем, например, средства из тех же фармакологических групп, но разработанные несколько десятилетий назад. Поэтому даже при современном скрининге активных веществ, позволяющем в ряде случаев существенно сократить время поиска новой активной молекулы, период поиска, умноженный на стоимость используемых современных высоких технологий, дает высокие финансовые затраты.
Во-вторых, основным драйвером развития фармацевтической отрасли являются производители инновационных лекарственных средств. А прибыль, получаемая при реализации оригинальных препаратов, направляется, в конечном итоге, на разработку инновационных лекарственных средств.
Воспроизведенное лекарственное средство содержит такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в той же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступает в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства. В отношении воспроизведенных лекарственных средств применяют также термин "дженерик", или "генерик" (generic product).
В документах ВОЗ, ввиду различной трактовки в разных странах термина "дженерики", рекомендуется использовать термин "мультиисточниковые лекарственные препараты" (multi-source pharmaceutical products). Термин "мультиисточниковый", хотя и не очень благозвучный и не уживающийся в отечественной терминологии, конкретизирует понимание того, что воспроизведенные лекарственные средства производятся из фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, имеющих самое разное происхождение. Поскольку теоретически поставщики субстанций и вспомогательных веществ могут легко меняться, то это уже является поводом для критики со стороны производителей оригинальных лекарственных средств. Действительно, такой подход в общем случае затрудняет обеспечение однородного качества, а также требований к эффективности и безопасности.
До настоящего времени в литературе, в Интернете, в устной речи можно встретить достаточно легкое отношение к терминам "синонимы лекарственных средств", "аналоги лекарств", "заменители лекарств" и т.п. Хотелось бы предостеречь специалистов от использования данной терминологии без четкого обозначения контекста, соответствующего вышеуказанным подходам. Например, термин "синонимы лекарственных средств" неправильно продолжают использовать по отношению к дженерикам. Это было бы хотя бы в некоторой степени оправдано, если бы не было проблемы терапевтической эквивалентности, взаимозаменяемости. Поэтому синонимами не могут быть разные торговые наименования препаратов.
Одинаковое действующее вещество, дозировка, лекарственная форма и путь введения "сближают" лекарственные препараты разных производителей. Но они, как правило, не означают, что эффективность дженериков будет также эквивалентна, так как разница в параметрах качества действующей субстанции (например, разные кристаллические формы), в составе вспомогательных веществ, в производственном процессе может привести к различиям и в эффективности данных препаратов. Этот факт давно известен и обсуждается, начиная с середины прошлого столетия.
Часто обсуждается и вопрос влияния примесей на эффективность и безопасность дженериков. При соблюдении норм чистоты, заложенных в единый государственный фармакопейный стандарт качества лекарственного средства (гармонизированный с зарубежными стандартами), вопрос влияния примесей, как правило, снимается. Другое дело, что такого стандарта качества (то есть государственной фармакопеи) в полноценном виде у нас фактически нет, а существующая нормативная документация производителей - так называемые фармакопейные статьи предприятий (ФСП) и нормативные документы (НД) - весьма разнообразна. В этом случае вопрос примесей так же, как и других параметров качества, остается открытым и оказывает косвенное влияние на эффективность и безопасность препаратов.
Терапевтическая эквивалентность и взаимозаменяемость
Одно из самых важных понятий - терапевтическая эквивалентность. Оно важно, потому что ближе всего стоит к пониманию того, какие препараты могут быть взаимозаменяемы. Действительно, согласно определению ВОЗ, взаимозаменяемый лекарственный препарат - это препарат, который является терапевтически эквивалентным при сопоставлении с препаратом сравнения и на который препарат сравнения можно заменить в клинической практике.
Наиболее проработан подход к пониманию терапевтической эквивалентности в документах администрации США по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств (FDA). Эта организация издает достаточно весомый документ, имеющий официальное название "Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations", что можно обозначить примерно, как "Разрешенные к применению лекарственные препараты с указанием их терапевтической эквивалентности". Коротко его принято называть "Оранжевой книгой". В ней описаны все условия терапевтической эквивалентности, то есть фактически условия взаимозаменяемости:
1. Лекарственные препараты должны быть разрешены к применению как эффективные и безопасные.
2. Препараты должны являться фармацевтически эквивалентными, то есть должны содержать (1) одинаковые активные ингредиенты (2) с одинаковой дозировкой или концентрацией (3) в одинаковой лекарственной форме, (4) должны быть предназначены для одного пути введения и (5) соответствовать стандартам по количественному содержанию, чистоте и подлинности.
3. Препараты должны являться биоэквивалентными, что устанавливается (1) путем изучения концентрации лекарственного средства или его метаболитов в биологических жидкостях, или (2) путем сравнительного изучения эффектов, вызываемых лекарственным средством, или (3) путем сравнительного клинического исследования, или (4) путем сравнительного исследования растворения действующего вещества из лекарственной формы.
4. Препараты должны иметь надлежащую инструкцию.
5. Препараты должны производиться в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики (то есть GMP).
Специалисты FDA указывают, что использование соответствующих кодов терапевтической эквивалентности может служить ориентиром при замене одного препарата на другой и помочь, в частности, в снижении стоимости лечения. Необходимо также помнить, что "Оранжевая книга" имеет основную ценность как электронный ресурс, причем обновляемый ежедневно.
Терапевтическая эквивалентность и GMP
Указание в ряду критериев терапевтической эквивалентности на соответствие производства требованиям GMP, безусловно, является очень важным. Действительно, если лекарственные средства производятся не по стандартам GMP, они не могут быть однородными от серии к серии, и это сказывается, в конечном итоге, не только на качестве, но и на эффективности и безопасности. Поэтому доказанная терапевтическая эквивалентность для одной серии такой продукции вовсе не будет означать, что вся продукция в последующем будет соответствовать необходимым стандартам биоэквивалентности.
При этом надо понимать, что государственный контроль качества не решает проблему, даже если это было бы возможно сделать для всех выпускаемых и импортируемых лекарственных средств. Поэтому в настоящее время во всем мире и в нашей стране речь идет о смещении акцента с контроля качества лекарственных средств на обеспечение качества. У производителя на выходе имеются качественные лекарства тогда, когда они получаются таковыми в процессе производства, а не потому, что хорошо отбраковываются некачественные. Следование такой системе влечет за собой полное соответствие предприятия требованиям GMP, введение института уполномоченных лиц, привлечение к работе квалифицированного персонала, сокращение острейшего дефицита специалистов (технологов, аналитиков и др.) и многое другое.
Большую роль в обеспечении качества лекарственных средств также играют собственные ресурсы производителя в области научных исследований и разработок. И чем эти ресурсы более развиты и более тесно взаимодействуют с подразделениями производства, контроля и обеспечения качества, тем в большей степени можно быть уверенным в качестве соответствующей продукции.
Отдельные проблемы, требующие внимания
Деятельность, связанная с лекарственными средствами, регулируется законодательно. Это касается и закупок лекарственных средств по государственным контрактам. Например, в Федеральном законе N 94-ФЗ "О размещении заказов на поставки товаров, выполнение работ, оказание услуг для государственных и муниципальных нужд" указано: "Документация об аукционе не может содержать указание на знаки обслуживания, фирменные наименования, патенты, полезные модели, промышленные образцы, наименование места происхождения товара или наименование производителя, а также требования к товару, информации, работам, услугам, если такие требования влекут за собой ограничение количества участников размещения заказа".
Но, как отмечают специалисты компании "Гарант" "...При этом необходимо помнить, что целью размещения заказа является удовлетворение потребностей заказчика (ст. 3 Закона N 94-ФЗ). Как отмечали в связи с этим суды, в зависимости от своих потребностей заказчик должен установить конкретные требования к качеству, к функциональным характеристикам (потребительским свойствам) товара, к размерам, упаковке...". А вопрос правомерности указания конкретных требований к лекарственному препарату, по моему мнению, должен решаться с учетом медицинских аспектов, которые рассмотрены выше.
Размещение заказа на поставку лекарственных средств в нашей стране должно происходить по международному непатентованному наименованию действующего вещества (МНН). Исключение составляют инсулины и циклоспорин, для которых это можно делать по торговым наименованиям. Но необходимо отметить, что МНН не может служить единственным ориентиром.
Во-первых, препараты с одним действующим веществом (МНН) могут различаться по другим характеристикам (дозировка, лекарственная форма, способ применения), что в общем случае исключает их взаимозаменяемость. Во-вторых, при формальном подходе есть вероятность совершить ошибку, поскольку для одного МНН реально могут существовать разные действующие вещества, например: ципрофлоксацин и ципрофлоксацина гидрохлорид, гид-рокортизон и гидрокортизона ацетат. Препараты, содержащие разные химические производ-ные одного МНН, специалисты FDA не считают терапевтически эквивалентными. И с этим необходимо согласиться, потому что химические модификации действующих веществ, как правило, преследуют цели изменения растворимости, стабильности, кристалличности, размеров частиц, биодоступности и др., что в конечном счете влияет на безопасность и эффективность препарата.
Что касается замены лекарственной формы, то это может не только снизить эффективность терапии, но и иметь негативные последствия. Препараты для местного (например, мази, гели) и системного применения (например, таблетки, капсулы, инъекции), даже если они используются для лечения одной и той же патологии, имеют совершенно разную эффективность: системные несомненно эффективнее. В свою очередь, лекарственные препараты для инъекционного и перорального путей введения не эквивалентны и не взаимозаменяемы.
Известно также, что лекарственные средства с разными путями введения вообще могут применяться по разным показаниям, например, фенотерол. Содержащий его препарат Беротек (раствор или аэрозоль для ингаляций) используется для купирования приступов бронхиальной астмы, а содержащий фенотерол препарат Партусистен (таблетки или концентрат для инфузий) применяют для предотвращения преждевременных родов.
Согласно FDA, не являются терапевтически эквивалентными порошки для инъекций, подлежащие растворению, концентрированные растворы для инъекций, подлежащие разведению, и готовые растворы для инъекций, не требующие подобных предварительных манипуляций.
Проблемой также является замена комбинированного препарата на монопрепараты, содержащие те же действующие вещества и в тех же дозировках, что и в комбинации. Если принять, что это допустимо, то решение данной проблемы должно быть конкретным, то есть приниматься для каждого препарата на основе научных данных с учетом критериев терапевтической эквивалентности.
- Отличаются ли по качеству препараты от разных производителей?
- Если в двух словах - есть "мерседес", есть его аналог - "жигули". Ехать можно и на том, и на другом...
- Извините, не понял ассоциацию - "жигули" не могут быть аналогом "мерседеса"...
Из беседы на интернет-форуме
Итак, при рассмотрении вопросов взаимозаменяемости лекарственных средств следует исходить из базовой позиции, что воспроизведенные лекарственные средства, содержащие одно и то же действующее лекарственное вещество, не являются терапевтически эквивалентными, а значит - не являются взаимозаменяемыми. Их терапевтическую эквивалентность необходимо доказывать для каждого препарата каждого производителя. И доказательства должны строиться на научно обоснованных данных, а принятие конкретного решения о замене препарата должно быть обусловлено медицинской спецификой и может основываться на информации, представленной в соответствующем руководстве. При нерешенных вопросах качества выпускаемых лекарственных средств, в том числе с изданием Государственной фармакопеи и внедрением правил GMP, принятие решений, связанных с взаимозаменяемостью препаратов, остается затруднительным