Существует немало путаницы вокруг самого термина "биоподобные препараты". Подобный биологический лекарственный препарат - это новый препарат, в отношении которого заявляется, что он подобен референтному лекарственному препарату и который не отвечает определению воспроизведенного препарата. В соответствии с точкой зрения, содержащейся как в действующем общем руководстве по биоподобным препаратам, так и в новом, находящемся сейчас на рассмотрении, референтный препарат должен быть одобрен в Европе или, по крайней мере, в одной из европейских стран. Разработка биосимиляров не должна быть внеплановой, спонтанной, она должна быть запланирована с самого начала, и это коренным образом отличается от того, что думают некоторые компании, пытаясь присвоить статус "биоподобия" уже в процессе регистрации. Процесс регуляторной оценки биосимиляров длится немного дольше, чем оригинальных препаратов. Это неизбежно, поскольку инспекторам ЕМА иногда приходится изучать досье на оригинальный препарат и проводить сравнение между ними. Важно, чтобы зарегистрированные биоподобные препараты имели тот же путь введения и ту же дозировку, что и референтный препарат. Мы также настаиваем на том, что первичная структура биоподобного препарата должна быть идентична структуре референтного препарата. Разработка биоподобных препаратов - это не попытка "заново изобрести колесо" с точки зрения обеспечения пользы, клинической безопасности и эффективности, в доказательстве нуждается только биоподобие. Существуют некоторые так называемые более эффективные биологические препараты (bio-betters). Эта терминология ошибочно используется целым рядом различных заинтересованных лиц. Сейчас "bio-betters" называются либо разновидностью биологических препаратов с новыми характеристиками, либо чем-то подобным с более оптимальными показателями. Обычно мы рекомендуем таким компаниям пройти процедуру регистрации нового активного вещества, вместо того чтобы пытаться получить разрешение на регистрацию его как биоподобного препарата. Администрация США по лекарственным средствам и продуктам питания (FDA) придерживается того же мнения.
Концепция биоподобия отличается поэтапным подходом, и пройти все эти этапы последовательно необходимо. Если одновременно проходить несколько этапов, существует риск начала клинических исследований, когда сравнительные испытания сопоставимости незавершены, и тогда вы будете проводить фактически бесполезные исследования. Инструменты сравнительных исследований различны по своей чувствительности. Иногда они могут фактически выявлять изменения, которые не могут транслироваться на клинический уровень. Однако клинические исследования представляют собой очень жесткий способ изучения различий, и по этой причине мы настаиваем на том, что такие исследования необходимо проводить на соответствующей популяции пациентов. Оценка биоподобного препарата в ходе регистрационного процесса является целостной экспертизой, в ходе которой совместно работают эксперты по оценке качества, доклинических и клинических данных, фармаконадзора и др.
В подходах к оценке проблемы биоподобия между FDA США и ЕМА существуют некоторые отличия. FDA стремится получить модель с высокой степенью подобия, тогда как ЕМА потенциально допускает больше отличий. Одно из ключевых заключается в том, что в данный момент FDA требует от компаний проведения фармакокинетических испытаний в качестве первоначального изучения сопоставимости в рамках клинического исследования с использованием референтного препарата, зарегистрированного и доступного в США, с референтным препаратом из Европы и биосимиляром. В Европе мы фактически отказываемся от этого требования и просим компании продемонстрировать сопоставимость на качественном уровне между референтным препаратом, доступным в США и ЕС. И, как только мы приходим к заключению о наличии достаточно сходных с неклиническими данными характеристик, проводится клиническое исследование сопоставимости, также поэтапно. Данные по фармакокинетике и фармакодинамике являются первостепенной характеристикой биоподобия, и их необходимо демонстрировать во всех случаях.
Необходимо также провести исследование эффективности, которое обычно представляет собой испытание на эквивалентность, но не на биоэквивалентность. Поэтому возникает путаница между биоэквивалентностью и терапевтической эквивалентностью, а это не одно и то же.
Как правило, в исследованиях эффективности и безопасности путь введения препарата должен быть один и тот же. Популяция пациентов должна быть достаточно однородной и чувствительной. Говоря об иммуногенности, я обращаю внимание на то, что мы, за редким исключением, ожидаем представления данных за 12 месяцев, потому что это значимый период времени для выработки иммунного ответа у пациентов и для изучения потенциальных различий.
Экстраполяция показаний к применению препарата - это одна из серьезных проблем, которую приходится решать компаниям при подаче документов по биоподобным препаратам. Если способ применения, способ или механизм действия одинаковые, то затруднений возникает меньше. Результаты экстраполяции основаны на совокупности доказательств биоподобия. В ЕМА существуют две научные школы. Есть группы экспертов, которые полагают, что экстраполяция могла бы зависеть от совокупности доказательств, и требуются либо все показания, либо ничего. Другие группы экспертов считают, что можно регистрировать ряд показаний, а затем включать дополнительные показания в маркировку препаратов благодаря дополнительным исследованиям. В ближайшие годы мы увидим, как сложится ситуация.
Очень важен фармаконадзор за биоподобными препаратами. Базы данных о предварительном одобрении препарата редко будут включать более 500-700 пациентов. Тем самым акцент будет сделан на плане управления рисками и изучении данных о безопасности, собранных на пострегистрационном этапе.
План управления рисками очень хорошо скорректирован с этой целью. И, безусловно, это подходит для оценки иммуногенности, взаимозаменяемости и замены (которую мы фактически не регулируем в Европе: по мнению ЕМА, они должны регулироваться национальными агентствами, которые должны в рамках предоставленных им законом полномочий, изучать данные о переключении пациентов с препарата на препарат и данные о взаимозаменяемости). Это очень спорный вопрос, требующий отдельного обсуждения. С точки зрения ВОЗ, важно, что существует различный уровень взаимозаменяемости (interchangeability) - взаимозаменяемость, определяемая назначающими препарат врачами или с согласия назначающих препарат врачей. Помимо этого, существует замена препаратов (substitution), требующая того или иного вмешательства со стороны аптеки, но без консультаций с практикующим врачом. Существует также автоматизированная или автоматическая замена, которая диктуется страхователями и правительствами. Ситуация в Европе очень разнопланова. Учитывая, как это контролируется сейчас, ЕМА не ожидает данных о замене препарата до предварительного одобрения и внимательно изучает данные фармаконадзора и соответствующие выводы.
Итак, с точки зрения ЕМА и Агентства по регулированию лекарственных средств Великобритании, в особенности в отношении рынка Великобритании, мы смотрим на важность назначения биологического препарата и биосимиляров по торговому названию, с отслеживанием как по названию бренда, так и по номеру серии, чтобы впоследствии можно было отслеживать возникающие проблемы с безопасностью конкретного лекарственного препарата. Поэтому врачей, назначающих препарат, предупреждают о том, что именно необходимо отслеживать по этим препаратам в будущем. Таким образом, биоподобные препараты - это лекарственные препараты, находящиеся под пристальным наблюдением, особенно в первые несколько лет после регистрации и одобрения к применению.