Они задействовались в ходе различных локальных конфликтов. Например, такие машины были в составе подразделений Советской армии во время событий в Будапеште в 1956 году.
Египетские войска их применяли в районе Суэцкого канала, в ходе боевых действий шестидневной войны 1967 года и во время попытки отбить Синайский полуостров в октябре 1973 года.
Израильской армии удалось захватить несколько таких самоходок и созданных на их базе тягачей БТТ-1.
Если по египетским "Зверобоям" имеется достаточно большое количество информации, то о боевом применении такой технике в Ираке известно немного. Ограниченное количество САУ сражалось на фронте во время конфликта с соседним Ираном.
Последней войной для ИСУ-152 стала неудачная попытка отразить американскую агрессию в 2003 году. В Сети время от времени всплывает фотография, сделанная в то время. На ней запечатлена эта боевая машина, находящаяся на позиции. Она была уничтожена в результате попадания мощного боеприпаса, вероятно, авиационного. Взрыв был такой силы, что отбросил на несколько метров тяжелую рубку со 152-мм орудием.
Что касается Советской армии, то вместе с ИС-2 они служили в Группе Советских войск в Германии еще в первой половине 70-х годов.
Во время трагических событий на Чернобыльской АЭС ИСУ-152 привлекались для ликвидации последствий этой катастрофы.