Он родился в Лондоне, в семье известного художника-пейзажиста Уильяма Коллинза. Получил домашнее образование, затем поступил в частную школу. Путешествовал с семьей по Италии и Франции, изучая итальянский и французский языки.
В возрасте 17 лет окончил школу и по настоянию отца устроился стажером в фирму "Antrobus & Co", торговавшую чаем. Провел там пять лет, затем поступил в суд Линкольнз-Инн, начал изучать юриспруденцию, став в 1851 году членом корпорации адвокатов.
Первый роман "Иолани, или Таити, как это было" написал в 1843 году. Произведение было отвергнуто издателем в 1845-м и впервые увидело свет через полтора века в 1999 году.
После смерти отца в 1847 году Коллинз опубликовал свою первую книгу "Воспоминания о жизни Уильяма Коллинза, эсквайра". В 1850 году из печати вышел первый изданный роман писателя - "Антонина". В 1851 году молодой литератор познакомился с Чарльзом Диккенсом, с которым подружился на всю жизнь. Несколько работ Коллинза были впервые опубликованы в журналах Диккенса "Круглый год" и "Домашнее чтение". Они вместе создали несколько пьес и романов; первым из произведений, сочиненных в соавторстве, стала пьеса "Маяк", пролог к которой написал Диккенс.
Но лучший и самый знаменитый роман Коллинза - "Лунный камень" (1868), по распространенному мнению, это первый детективный роман на английском языке. Его отличает психологическая точность, сочетание логического, типично "детективного", мышления с романтическими мотивами; повествование попеременно ведется от лица разных персонажей.
По многим произведениям Коллинза сняты фильмы, а самым популярным считается "Женщина в белом" - роман-сенсация, написанный в 1859 году. Он рассказывает о молодом художнике Уолтере Хартрайте, который занимается реставрацией гравюр из коллекции аристократа Фредерика Фэрли. У эсквайра есть племянница Лора, и она как две капли воды похожа на странную женщину в белом - сбежавшую пациентку психиатрической лечебницы, которую Уолтер встречает по пути в имение. Это обстоятельство пугает молодого человека и притягивает одновременно.
Журнал "The Observer" поставил "Женщину в белом" на 23-е место в топ-100 лучших романов всех времен, а режиссеры, в том числе советские, принялись за экранизации. Первым в 1981-м вышел 2-серийный фильм Вадима Дербенева, в 1982 и 1997 годах свое видение представили английские мастера кино Джон Брюс и Тим Файвелл. С 2018 года снимается мини-сериал по мотивам романа.
В последнее десятилетие здоровье Коллинза заметно ухудшилось: он почти ослеп, не выходил из дома и с трудом писал. Свои знания он передавал молодым талантам, в том числе романисту Холлу Кейну, а также помогал им защищать свои авторские права. Постепенно сочинительство стало способом борьбы с болезнью, которое не позволяло окончательно слечь в постель. Уилки Коллинз почти завершил роман "Слепая любовь", дописанный после его смерти Уолтером Безантом.
Коллинз умер 23 сентября 1889 года от инсульта и был похоронен на кладбище Кенсал-Грин в Лондоне.