Алексей Михайлович, ваш проект нацелен на глиому, опухоль, которая сегодня уносит жизни далеко не пожилых людей. Ее жертвами стали, в частности, Дмитрий Хворостовский, Жанна Фриске, Анна Заворотнюк. Средством борьбы объявлены аптамеры, но вокруг них складывается странная ситуация. С одной стороны, у специалистов с ними связаны большие ожидания, с другой - подавляющее большинство людей само слово "аптамер" никогда не слышали. О чем вообще речь?
Алексей Копылов: В переводе с латыни "аптамер" означает "соответствующий". Чему? В принципе, любой мишени. А конкретно - будет понятно из дальнейшего разговора. Как часто бывает в науке, такие молекулы никто не искал, они были открыты практически случайно. Мне повезло быть свидетелем этого события. В 90-е годы я проводил семинар и консультировал в университете Колорадо, где профессор Ларри Голд решал одну сугубо фундаментальную задачу. Он из множества самых разных молекул РНК искал одну-единственную, которая будет распознаваться конкретным белком. Для чего он взял набор случайных коротких фрагментов РНК и последовательно "представлял" их этому белку, до тех пор пока не откликнулся один из множества "претендентов". Именно он "прилип" к белку. Таким способом в дальнейшем были найдены другие, которых назвали аптамерами. Каждый из них соответствовал конкретному белку.
Вообще, задача кажется нерешаемой. Как нашему белку найти единственного партнера среди гигантского количества молекул ДНК или РНК? Условно говоря, их как звезд во Вселенной. Искать одну - жизни не хватит.
Алексей Копылов: И тем не менее задачу удалось решить . Алгоритм поиска похож на дарвиновский принцип отбора. Если вы несметное множество молекул ДНК добавите к белку, то какое-то их количество - скажем, десяток, - к нему прилипнет. Оставшееся несметное множество "чуждых" молекул вы отправляете в урну. Следующий шаг - этот десяток "своих" молекул размножаете и полученную смесь снова отправляете в селекцию.
Запускаете в дарвиновскую "машину", отсеиваете и вновь выбираете лучших ?
Алексей Копылов: Да. После десятка таких циклов остается элита аптамеров, которая очень хорошо "прилипает" к мишени, распознает ее. А если ваша мишень - это белок, активный при какой-то болезни, в том числе онкологии, то на основе таких аптамеров можно создавать препараты для диагностики и лечения болезней.
Как я понял, такой отбор в пробирке можно вести бесконечно, а значит, на финише получить идеальный аптамер, который со стопроцентной точностью распознает любую мишень. Что и гарантирует абсолютно достоверный диагноз?
Алексей Копылов: Увы, на данный момент не все так благостно. Сколько бы мы ни делали циклов, идеал получить не удается. На финише имеем смесь, условно говоря, из нескольких похожих "родственников", которые пусть немного, но отличаются друг от друга. Кроме того, при увеличении числа отборов в смеси вместе с нужными молекулами появляются "чужаки". Причем этот шлак довольно коварен, так как очень похож на аптамеры, которые мы ищем. Чтобы своевременно поймать "момент истины" и остановить отбор, нужно проявить настоящее искусство.
Словом, есть над чем работать. И тем не менее метод дает поле для фантазии. Ведь появляется возможность создать своего рода "периодическую таблицу" мишеней и подобранных для них аптамеров. Тогда задачу, по крайней мере для эффективной и ранней диагностики, можно считать решенной. Мечта медицины!
Алексей Копылов: Именно такую задачу сегодня уже решает созданная Ларри Голдом компания, в частности для гематологии и онкологии. Конечно, подобные исследования требуют очень больших вложений, но они окупятся, так как обеспечат массовый скрининг. Подчеркну, что аптамеры можно применять не только для диагностики болезней, но и для их лечения. Например, для доставки лекарства точно в опухоль, чтобы остановить ее рост или убить.
У скептиков может возникнуть законный вопрос. Ведь распознавание "вредных" мишеней и борьба с ними очень похожи на методы иммунотерапии, когда используются или активируются антитела в ответ на попадание в организм любого чужеродного агента. А раз так, то зачем создавать то, что уже было изобретено природой? Аптамеры вроде бы оказываются лишними… .
Алексей Копылов: Вы правы, аналогия на первый взгляд очевидна. Аптамеры, как и антитела, относятся к одному типу молекул, и тем не менее они различаются. Так вот, у аптамеров есть свои плюсы. Например, их проще производить, они стабильны в виде сухого вещества, не требуют особых условий хранения и транспортировки и, что крайне важно, не вызывают в организме нежелательных иммунных реакций.
Но, с учетом нынешнего состояния теории и технологии, речь идет не о масштабной замене антител аптамерами, а о разделе сфер влияния и применения. Каждому, как говорится, свое. Например, антитела в принципе не могут проникнуть в мозг, пройти через гематоэнцефалический барьер. Зато аптамерам это под силу. Именно это дает им шанс узнавать и убивать агрессивные клетки глиомы, точнее - глиобластомы, самой агрессивной опухоли мозга. Для нее нет пока эффективных лекарств, и средняя продолжительность жизни пациента - всего один год.
Для решения этой задачи был создан консорциум ученых Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, МГУ им. Ломоносова, Института биоорганической химии РАН, НМИЦ онкологии им. Блохина, Сеченовского университета. Во главе этого коллектива - Центр нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко.
Команда, прямо скажем, впечатляет. Расскажите об этом проекте подробнее.
Галина Павлова: На самом деле, это два проекта. На каждый нашей командой выигран грант. Первый стартовал в 2020 году, на три года было выделено 300 миллионов рублей. Надо было найти аптамеры конкретно под клетки глиомы. Мы рассматривали разные пути поиска, у каждого были свои плюсы и минусы. На старте трудно было отдать какому-то из них предпочтение.
Как у рыцаря на распутье…
Галина Павлова: В науке это обычная история. Сделанный в начале пути выбор предопределяет успех или неудачу. Но у нас были и приличные деньги, и большая очень сильная команда, поэтому могли себе позволить двигаться сразу по нескольким дорогам. Среди найденных в итоге аптамеров были не только те, которые могут распознавать опухоль, но и те, которые могут подавлять ее активность. Таков был главный итог первого гранта. А в 2024 году начались работы по второму 300-миллионнику.
Не понял. Ведь вы уже нашли аптамеры. Синтезируйте, укрощайте, побеждайте самую агрессивную опухоль…
Галина Павлова: Если бы было так просто... Дело в том, что опухоли коварны, могут принимать самые разные формы, но на все случаи нет одной универсальной молекулы, поэтому мы выбрали четыре возможных варианта. Первый - когда сам аптамер будет лекарством, сможет нейтрализовать опухолевую клетку. Второй - нужна молекула, которая перед операцией позволит хирургу лучше увидеть границы опухоли и полностью ее удалить. Третий - найти аптамеры, которые помогут лучевой терапии уничтожить максимальное количество опухолевых клеток. И четвертый вариант - "пришить" к аптамеру лекарство, которое он доставит точно в опухолевую клетку.
На какой стадии находятся работы по каждому из направлений? Когда аптамеры смогут победить коварного врага?
Галина Павлова: Сейчас не хотелось бы что-то детально конкретизировать, много еще надо проверять и перепроверять. Могу только сказать, что в экспериментах на животных получены очень хорошие результаты, они обнадеживают.
Сегодня на мировом рынке уже продается около десятка лекарств на основе аптамеров. Почему нет российского? Ведь несколько лет назад сообщалось, что у нас создается один из лучших в мире подобный препарат, который был разработан именно вами. Прошли годы, и где он в аптеках?
Галина Павлова: Честно говоря, история, о которой мне не очень хочется вспоминать. С одной стороны, это были, пожалуй, самые интересные годы жизни, а с другой - разочарование. Тогда несколько ведущих лабораторий мира искали аптамер, который предотвращал бы образование тромбов. Хотя рынок различных препаратов огромен, но все они имеют серьезные недостатки, побочные явления, в том числе кровотечения. Так вот, оценки показывали, что аптамеры могут быть более эффектными. И нам удалось найти молекулу, которая оказалась гораздо интереснее современных антикоагулянтов. На ее основе можно создавать уникальный препарат и выпускать на рынок.
Мы получили патент, появились инвесторы, создали фирму "Аптофарм". И дело быстро закрутилось. Из старого склада сделали лабораторию, купили современную технику. Прознав о хороших результатах, к нам потянулись коллеги, в том числе из США и Европы. Когда на клетках, а потом на животных доказали эффективность и безопасность нашего аптамера, прошли все доклинические испытания и надо было переходить к клинике на человеке, проект схлопнулся. Инвестор посчитал, сколько еще денег требуется вложить, и закрыл проект. На этом история красивая кончилась.
Странно. Вложился, чтобы разработку мирового уровня упрятать на свои пыльные полки?
Галина Павлова: Ничего странного. У нас нет работающей системы внедрения научных разработок. Тем более - в такой специфической сфере, как медицина и фармакология. Ведь они связаны со здоровьем человека, а потому здесь семь раз отмерь… Поэтому путь нового препарата от пробирки до прилавка длится годы.
В ведущих странах давно работает четкий принцип внедрения. На самой начальной, рискованной стадии в проект вкладывается небольшая фирма. Если первые результаты - удачные, она перепродает проект следующей, более богатой, а та - уже следующей. В итоге такой "эстафеты денежных мешков" перспективная разработка появляется на рынке. У нас подобной системы до сих пор нет, поэтому проект схлопнулся.
Есть надежда его возобновить?
Галина Павлова: Этот вопрос уже не ко мне. А вообще, сейчас наша команда занимается глиомой.