Жесткая регуляторика может привести к дефициту лекарств

В этом году по решению российских регуляторных органов было впервые приостановлено применение ряда лекарственных препаратов в связи с выявлением несоответствий правилам GMP в ходе инспектирования их производителей.

При этом в некоторых случаях выявленные несоответствия не были связаны с риском причинения вреда жизни или здоровью потребителей. Но в результате приостановки в системе лекарственного обеспечения могут исчезнуть с рынка важные в клиническом отношении препараты, в том числе не имеющие адекватной замены.

В документах ВОЗ подчеркивается, что эффективные регуляторные системы являются важным компонентом совершенствования систем здравоохранения и содействуют улучшению результатов лечебно-профилактической работы. Неэффективные системы ограничивают доступность результативных и безопасных лекарств и медицинских изделий высокого качества.

Принятие регуляторных решений, безусловно, должно строиться на комплексной системе оценки рисков. Факты говорят о том, что в работе российского инспектората по GMP есть существенные недостатки. В первую очередь это слабое взаимодействие инспекторов с экспертами, оценивающими регистрационные досье, и отсутствие анализа рисков для качества лекарственных средств, которые могут быть связаны с несоблюдением правил GMP.

Слабое взаимодействие инспекторов с экспертами является частью более общей проблемы интеграции отдельных регуляторных функций. Сейчас интеграция рассматривается как важнейшая тенденция в отраслевой контрольно-надзорной практике. В большинстве стран с признанной на международном уровне системой регулирования лекарственного рынка важнейшие разделы контроля и надзора являются сферой ответственности одного органа. Такая структура - часто она называется агентством - находится в составе ведомства охраны общественного здоровья, но вполне автономна в повседневной деятельности, что позволяет координировать направления регуляторной деятельности на принципах их взаимной поддержки и усиления.

Значительное внимание при этом уделяется взаимодействию инспекционных служб и специалистов, рассматривающих заявки на регистрацию препаратов. В США, например, сотрудники центров по оценке лекарств (CBER и CDER) активно участвуют в рассмотрении итогов инспектирования производителей по GMP и в выборе постинспекционных действий. В европейских странах распространена практика рассмотрения выводов или проектов отчетов об инспектировании с участием руководителей инспекторатов и наиболее опытных аудиторов.

В большинстве стран с развитой системой регулирования фармрынка контроль и надзор за всеми этапами являются сферой ответственности одного органа

В соответствии с курсом на интеграцию регуляторных функций расширяется практика включения в состав инспекционных групп специалистов медико-биологического профиля, например, из числа экспертов, занятых рассмотрением регистрационных досье.

Эти меры дают возможность повысить объективность решений инспекционных служб по оценке критичности выявленных нарушений.

Нахождение инспектората в системе минпромторга говорит о неполном соответствии отечественной регуляторной системы рекомендациям ВОЗ

Анализ рисков для качества лекарств, связанных с несоблюдением правил GMP, является одним из ключевых инструментов в работе инспектората ЕС и рекомендациях Евросоюза, PIC/S и ВОЗ. При этом используются принципы управления рисками для качества лекарств как на этапе выбора приоритетов для инспектирований, так и в ходе проведения конкретных инспекционных проверок.

Широко распространена практика классификации несоответствий правилам GMP по степени риска вреда для здоровья и жизни потребителей, т.е. пациентов. Категории выявленных несоответствий учитываются при выборе постинспекционных регуляторных действий в отношении обследованных площадок.

В последние годы органы здравоохранения многих стран уделяют значительное внимание предотвращению временных перебоев в поставках лекарственных препаратов. Обсуждение этой проблемы на ряде международных форумов позволило установить, что одной из причин возникновения дефектуры лекарств является применение неоправданно жестких регуляторных мер к участникам рынка (производителям, оптовикам, аптечным организациям) в связи с вопросами соблюдения требований к качеству продукции.

С учетом этого продвинутые регуляторные органы придерживаются политики осторожного, взвешенного применения запретительных санкций в случаях незначительных отклонений от установленных стандартов. Речь, безусловно, не идет о компромиссах в отношении качества.

В данном случае имеется в виду тщательный анализ рисков ущерба здоровью пациентов, связанных, с одной стороны, с ненадлежащей эффективностью и безопасностью проблемных препаратов, с другой - с неоказанием лекарственной помощи в результате дефектуры по причине приостановки поставок этих препаратов. К сожалению, этот аспект практически не обсуждается российскими регуляторами.

Недостаточный учет рисков приводит к необоснованно высокому уровню отрицательных GMP заключений

Отдельные сотрудники российского инспектората, выступая с лекциями на площадках учебных программ, делают акцент на трудности классификации несоответствий правилам GMP в процессе инспектирования предприятий отрасли в связи с отсутствием в мировой практике четких методик. Высказывается мнение о том, что оценка критичности выявленных инспекторами нарушений неизбежно носит субъективный характер.

Иногда складывается впечатление, что цель подобных высказываний - сформировать мнение о том, что оценки выявленных нарушений в силу субъективности не подлежат критике со стороны, хотя прямо об этом и не говорится. Возможно, такая позиция выработана в ответ на практику относительно высокого уровня отрицательных заключений по итогам инспектирования зарубежных предприятий.

Классификация несоответствий действительно является проблемным моментом в мировой практике инспектирования по правилам GMP. Однако роль субъективного фактора в этой сфере не следует преувеличивать. В последнее время новые перспективы учета рисков для качества при оценке результатов инспектирования фармпредприятий на соответствие правилам GMP открываются в связи с появлением 1 января 2019 года методического руководства PIC/S по классификации несоответствий.

Возможно, что именно недостаточный учет рисков для качества в деятельности российского инспектората по GMP приводит к необычно высокому уровню отрицательных заключений по результатам обследований зарубежных площадок.

Согласно информации Государственного института лекарственных средств и надлежащих практик отрицательные заключения превышают 25 процентов от числа обследованных предприятий. Этот показатель существенно отличается от итогов инспектирования уполномоченных органов стран ЕС. В годовом отчете Европейского медицинского агентста (ЕМА) за 2018 год сообщается, что на выданные 2213 сертификатов GMP приходилось 6 заключений о несоответствии (0,27 процента). Данные ЕМА в целом объективно отражают среднемировой уровень соблюдения правил GMP в странах-экспортерах. Приведенная статистика довольно стабильна. По данным ЕМА за 2017 год, было проведено 2493 инспекции и выдано17 заключений о несоответствии правилам GMP (0,7 процента).

В 2014 году общее число обследований превышало 3 тысячи, число отказов - 25 или менее 1 процента.

0,27 процента заключений о несоответствии правилам GMP выдано в Европе в 2018 году, в РФ - 25 процентов

В среднем по "благополучным" странам доля отказов приближается к нулю, по странам с низким уровнем доходов колеблется в пределах 6-8 процентов. По территориям за пределами ЕС (включая США и Канаду - с одной стороны и Индию и Китай - с другой) средний показатель отказов составляет около 2,7 процента.

Сравнение этих цифр с результатами зарубежных инспекций Государственного института лекарственных средств и надлежащих практик показывает, что российский инспекторат выдает примерно в 100 раз меньше сертификатов GMP на каждую тысячу обследованных зарубежных площадок.

Наиболее вероятной причиной являются уровень профессионализма и завышенные требования отечественных инспекторов к соблюдению правил GMP. Другое возможное объяснение сводится к тому, что к поставкам лекарств на российский рынок в основном допущены фирмы, не соблюдающие эти правила в должной степени. Минздраву России, как головному ведомству, отвечающему за медицинское обслуживание населения, включая лекарственное обеспечение, стоило бы рассмотреть эту статистику.

Согласно международным методическим материалам по инспектированию, в контроле локальных производителей и зарубежных фирм должны использоваться одинаковые подходы. Российскими регуляторами и инспекторами это правило не соблюдается, поскольку к отечественным площадкам предъявляются иные требования.

Множество держателей лицензий на производство препаратов до сего времени продолжают функционировать не имея сертификатов GMP, которые, согласно российскому законодательству, и не являются обязательными для отечественных производителей. На долю этой группы предприятий отрасли приходится до четверти объема выпуска фармпродукции, основная часть производимых в стране препаратов вырабатывается по правилам GMP.

Нахождение инспектората в системе минпромторга говорит о неполном соответствии отечественной регуляторной системы рекомендациям Всемирной организации здравоохранения в отношении надлежащей регуляторной практики (GRP).

В число 9 основных принципов GRP входит беспристрастность, определяемая как недопущение конфликта интересов, необоснованных односторонних подходов и ненадлежащего влияния заинтересованных сторон на инспекторат. В данном случае имеет место явный конфликт интересов, поскольку инспекторат подчинен департаменту Минпромторга РФ, отвечающему за развитие фармпроизводства, т.е. за расширение мощностей, рост номенклатуры и объемов.

Очевидно, что это мало совместимо с функцией контроля и надзора за предприятиями отрасли с позиций обеспечения качества продукции. Проведя аналогию с другими предприятиями, можно сказать, что здесь служба качества подчинена производственному отделу.