О чем должны знать родители, если ребенок болен
В связи с чем сложилась такая ситуация? Разработка лекарственных средств занимает до 10 лет и включает три основные стадии: научный поиск, доклинические исследования, клинические исследования. Прежде всего, изучая какую-то болезнь, предлагают различные химические и биологические вещества, способные либо изменить ее течение, либо предотвратить ее развитие. Далее изучают их на животных (доклинические исследования). При благоприятных результатах инициируют и проводят клинические испытания во взрослой популяции. У детей долгое время исследования не проводили, а использовали так называемую экстраполяцию. В середине прошлого века был такой тезис: ребенок - это маленький взрослый, не надо проводить отдельные испытания лекарств.
При экстраполяции считается, что у детей и взрослых абсолютно сопоставимо течение болезни, доказана четкая связь между концентрацией лекарства и эффектом, при этом мы можем определять концентрацию лекарства у ребенка. Используют инструменты фармакометрии, когда основные характеристики и закономерности процессов, происходящих в организме, описывают через математические формулы и уравнения, создание компьютерной модели отдельных клеток, рецепторов, тканей, организма в целом. То есть, рассчитывают дозы и эффекты лекарства у детей через математические формулы.
Однако в дальнейшем стало очевидно, что полностью экстраполировать данные со взрослых на детей некорректно. По современным данным, это допустимо лишь в 25-30 процентах случаев. Почему? Во-первых, отсутствуют критерии для установления "общности" заболевания у взрослых и детей. Существуют пробелы в знаниях о патофизиологии и эпидемиологии заболеваний в детских возрастных группах. Ребенок растет, у него меняются физиологические процессы, активность ферментов и т.д. Есть ситуации, когда экстраполяция вообще не применима. Например, частота, причины возникновения и локализация нежелательных явлений у детей и взрослых часто абсолютно разные. В связи с этим наиболее информативными являются собственные клинические испытания в педиатрической популяции, по результатам которых можно определить правильную дозу, кратность и эффекты от лекарства именно у детей. Однако, такие исследования проводят не так часто, как хотелось бы. К примеру, на 2020 год из зарегистрированных в США и Европе 35,4 тысячи клинических исследований, только 4,57 процента были проведены среди детей всех возрастов.
Для преодоления недостатка лекарств, одобренных к применению у детей, за последние 20 лет были предприняты большие усилия. Они включали развитие национальных и международных сетей для проведения исследований по применению лекарств у детей, а также изменения в процессе одобрения лекарств регулирующими органами. Предпринятые меры не только помогли расширить знания об уже утвержденных лекарствах, но также обязали компании-производители включать детей в клинические исследования лекарств, которые могут в будущем применяться в педиатрии.
Однако остаются нерешенными (и даже спорными) такие вопросы, как этика, преемственность, выбор дозы для испытаний и др. Особо сложно решить их в отношении новорожденных, и тем более недоношенных.
Например, определить первую педиатрическую дозу при разработке лекарств сложно, потому что нужно принимать во внимание как эффективность, так и безопасность. К сожалению, для большинства педиатрических лекарств не существует доказательной базы по фармакокинетике и фармакодинамики, поэтому нет и эмпирических данных для выбора дозы у людей моложе 18 лет. Это приводит к значительной вариабельности в количестве и качестве информации, содержащей рекомендации по дозировке. Многие из них по-прежнему основаны на экстраполяции данных от взрослых или животных в сочетании с применением различных принципов масштабирования и фармакометрии.
Участие детей в научных исследованиях всегда являлось предметом горячих обсуждений. После установления важности исследовательской этики и информированного согласия дебаты об этических проблемах, связанных с участием детей в исследованиях, продолжаются в США, Европе, Канаде и других странах. Исторически сложившееся и долгое время преобладавшее мнение гласило, что дети не должны участвовать в исследованиях лекарственных средств, в первую очередь, по этическим соображениям. В последние десятилетия взгляд на проблему изменился, и в настоящее время преобладает мнение, что дети имеют право на участие в клинических исследованиях высокого качества и этических норм, а также получение доступа к лекарствам, разрешенным соответствующим образом. Еще один этический конфликт, существующий в педиатрии, заключается в том, что лицо, дающее согласие на участие ребенка в клиническом исследовании, - родитель или опекун - не относится к лицам, получающим терапию.
В последнее время чаще звучат призывы к тому, чтобы для этического одобрения требовалось не только согласие родителей, но и согласие самих детей, особенно подростков. В то же время вопрос о том, как наилучшим образом обеспечить информированное согласие на участие в исследовании подростков, остается нерешенным, в связи с противоречиями относительно того, что составляет согласие и в каком возрасте согласие может и должно быть получено.
Но проблема применения лекарств у детей - это не только и столько вопрос дозы. Детство является самым длительным периодом развития человека, составляя не менее 20 процентов физиологической продолжительности жизни, а может быть, и существенно больше. Такие показатели, как масса тела при рождении, прибавка в весе, скорость роста, пропорции тела (например, размер печени), относятся к очень динамичной, развивающейся биологической системе, обусловленной созреванием, или онтогенезом. В ходе развития происходят изменения, новое состояние обладает новыми качественными и количественными показателями. Есть даже такое понятие - рост и развитие являются "движущимися мишенями" в детской фармакологии.
В 90-е годы был предложен такой критерий по применению лекарств у детей: имеется или не имеется информация о детях в инструкции по применению лекарства, одобренной в той или иной стране. В связи с этим были введены два термина - unlicensed ("не зарегистрированные в педиатрии") и off label ("не по прямому назначению"). Лекарственные средства, которые называют unlicensed, характеризуются тем, что справочная документация для них была критически оценена компетентными органами и лекарство не утверждено к применению у детей в данной стране. Такие лекарства не используются в педиатрии. Если с такими средствами все относительно ясно, то понимание того, какие лекарства нужно считать off label, зачастую остается предметом дискуссий. В России на законодательном уровне этот термин пока не закреплен. Одно из экспертных определений гласит, что off label - это лекарство:
- используемое в дозах, отличных от указанных в инструкции по медицинскому применению;
- в возрасте и с использованием пути введения, не разрешенном в инструкции;
- назначенное по новым незарегистрированным показаниям;
- используемое с нарушением целостности неделимой лекарственной формы (например, при разделении таблетки на части).
Во всем мире, назначая лекарства off label, педиатры и неонатологи просто не имеют выбора. Они должны обеспечить своих пациентов наиболее эффективным из известных им способов лечения. Безусловно, врачи в данной ситуации рискуют. Поэтому в большинстве случаев такие назначения должны оформляться через специальные врачебные комиссии.
Большое значение в педиатрической практике имеет выбор лекарственной формы. Для детей существуют специфические требования - преодоление сложностей с глотанием и неприемлемым внешним видом и вкусом лекарства. Его формы должны быть эффективными и простыми для использования, безопасными и доступными для детей, для которых особенно важны органолептические свойства - вкус и запах. К примеру, дети часто не могут проглотить горькое. Это врожденная особенность, отражающая повышенную потребность в энергии в период интенсивного роста, поскольку многие энергетические продукты (например, грудное молоко или фрукты) имеют сладкий вкус. Прием сладкого даже способен уменьшить болевые ощущения за счет стимуляции эндогенной опиоидной системы.
От целого ряда факторов зависит и выбор способа введения лекарств. Созревание кожного покрова, изменение соотношения мышечной и жировой ткани, в том числе изменения в содержании воды и степени развития кровеносных сосудов, могут влиять на всасывание лекарств, вводимых внутримышечно, подкожно или через кожу. У детей младшего возраста увеличено отношение площади поверхности тела к его массе, роговой слой тонкий, а гидратация эпидермиса повышена. Эти факторы способствуют повышенному всасыванию лекарств для наружного применения, увеличивая биодоступность у новорожденных и младенцев по сравнению с детьми старшего возраста.
Какие ошибки порой делают родители, когда лечат ребенка амбулаторно? Прежде всего, нельзя заниматься самолечением. Все родители должны твердо это знать и соблюдать. Помнить, что подавляющее большинство лекарств, применяемых в педиатрии, к сожалению, по-прежнему не изучено должным образом. Даже на стационарном этапе, при круглосуточном наблюдении медицинских работников, существует риск ошибок и развития нежелательных явлений. Но если лечение врачом назначено, надо строго выполнять его рекомендации и внимательно следить за реакциями ребенка. И если что-то настораживает, возникают вопросы, сразу же обращаться к доктору.