Для онкопрепаратов CAR-T нужны особые правила регистрации

Сокращение онкологической заболеваемости и смертности - одна из ключевых целей федерального проекта "Борьба с онкологическими заболеваниями", входящего в Национальный проект "Здравоохранение".

Рак входит в число ведущих причин преждевременной смерти во всем мире. Поэтому мировая наука напряженно работает над поиском инновационных методик лечения, которые помогли бы справиться с ним. Большие надежды связаны с разработкой инновационных клеточных препаратов.

К ним относится технология CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell, или T-клетки с химерным антигенным рецептором) - одно из наиболее быстро развивающихся направлений клеточной терапии.

При помощи специального аппарата Т-лимфоциты (клетки иммунитета) пациента выделяют из его крови, затем в них внедряют особые белки, которые опознают опухолевые клетки. Генетически измененные Т-клетки размножают в лаборатории до определенного количества и вводят пациенту. Необходима всего одна инфузия - и CAR-T-клетки длительный период делятся и сохраняются в кровотоке, уничтожая раковые клетки.

- Большинство из зарегистрированных препаратов на основе клеточной терапии САR-T предназначены для лечения резистентных форм В-клеточных агрессивных лимфом, - пояснил "РГ" главный внештатный специалист гематолог, заместитель главного врача по гематологии ГКБ им. С.П. Боткина департамента здравоохранения Москвы профессор Вадим Птушкин. - Самым распространенным из них в РФ является диффузная В-крупноклеточная лимфома. Ежегодно, по данным канцеррегистра РФ, она диагностируется более чем у 3000 пациентов. Чуть более половины из этого числа могут быть излечены стандартными схемами терапии. Но 30-40 процентов больных не отвечают на эти схемы, или у них наблюдаются рецидивы. Прогноз у пациентов в этой группе, в основном, негативный.

Преимуществами индустриального производства препаратов CAR-T являются наличие солидной доказательной базы и данных реальной клинической практики

Применение CAR-T терапии может стать спасением для пациентов с онкогематологическими заболеваниями, не имеющими в настоящее время эффективного лечения.

В мировой практике CAR-T производится как в рамках индустриального производства фармкомпаний, так и в рамках академических разработок научных центров. Применение индустриально производимых CAR-T cоставляет до 83 процентов от всех случаев использования этих препаратов в мире (по данным регистра EBMT), 17 процентов - производство в рамках отдельных научных центров.

В России доля "академического" CAR-T выше - метод применяется в ДГОИТ им Д. Рогачева, а в мае 2021 года был анонсирован запуск академического исследования в НМИЦ онкологии им Н.Н. Петрова.

Для академического CAR-T на первый план выходят меньшая стоимость производства, его скорость и доступ к терапии до регистрации показаний. Преимуществами индустриального производства являются наличие солидной доказательной базы в виде многоцентровых клинических исследований и данных реальной клинической практики, подтвержденного профиля безопасности и стандартизированного качества. Поэтому российское врачебное и пациентское сообщества с нетерпением ждут возможности применения индустриальной CAR-T технологии в России. Однако широкое использование терапии, применяющейся уже несколько лет в США, Китае и странах Евросоюза, в РФ пока тормозится отсутствием регуляторной базы, подчеркивает профессор Вадим Птушкин.

- Специфика клеточной терапии требует отдельного правового регулирования, отличного от других лекарств, - считает эксперт Всероссийского союза пациентов Алексей Федоров. - Действующий Федеральный закон N 61 "Об обращении лекарственных средств", в отличие от нормативной базы ЕАЭС, не содержит даже определения высокотехнологичных лекарственных препаратов или лекарственных препаратов на основе соматических клеток, что делает невозможным создание регулирования.

Кроме того, закон предусматривает проведение тестирования первых трех серий препарата с использованием образцов и далее - одной серии ежегодно при вводе в гражданский оборот. А также необходимость отбора образцов в ходе выборочного контроля качества, что неприменимо к препаратам, изготавливаемым из клеток пациента.

Ввиду ограниченности донорского материала отбор образцов может повлечь невозможность достижения терапевтического эффекта у пациента или даже невозможность лечения. Эта процедура также существенно увеличит время ожидания препарата, что может иметь критическое значение для пациентов с тяжелыми онкологическими заболеваниями.

Еще одной серьезной проблемой, продолжает Алексей Федоров, может стать система обязательной маркировки, требующая нанесения средств идентификации на упаковку препарата для последующего сканирования.

Однако препараты CAR-T транспортируются при сверхнизких температурах (ниже минус 100 С) в специальных контейнерах и не могут подвергаться повторному замораживанию, что препятствует не только нанесению, но и считыванию кода с упаковки.

Кроме того, маркировка требует времени, а любая задержка, связанная с дополнительными мерами контроля движения, может привести к порче уникального препарата и ухудшению состояния пациента. Препараты CAR-T производят для конкретного пациента, поэтому нет никакого смысла включать их в систему мониторинга, которая создана для борьбы с нелегальным оборотом лекарств.

- CAR-T препараты не подходят под регуляторные правила классических лекарств, - согласен и профессор Вадим Птушкин. - Необходимы особые правила регистрации для уже имеющихся и разрабатываемых CAR-T препаратов. Это тем более важно, что они развиваются очень быстро. Если вчера большинство продуктов генной терапии на основе CAR-T-клеток состояло из аутологичных (принадлежащих самому больному) T-клеток, то сегодня разработаны подходы на основе CAR-NK-клеток, которые могут быть получены от доноров. Проходят испытания и еще более продвинутые CAR-иммунные методы лечения.

Чтобы "индустриальная" клеточная терапия могла применяться в России, по мнению экспертов, предстоит безотлагательно решить целый ряд вопросов. Прежде всего необходимы изменения в национальном законодательстве, которые позволят регламентировать обращение генотерапевтических лекарств и препаратов на основе соматических клеток.

Если они не будут приняты, может возникнуть ситуация, при которой препарат будет зарегистрирован, но не сможет обращаться на территории России.

Гармонизация законодательства РФ и ЕАЭС в части определения высокотехнологичных препаратов, принятие особого порядка ввода таких препаратов в гражданский оборот и исключение их из системы мониторинга движения лекарств позволили бы изменить ситуацию и ускорить получение спасающей жизнь терапии российскими пациентами.

Подобные исключения были внедрены в законодательство многих других стран, которые адаптировали свои регуляторные системы с приходом новых классов препаратов, в частности, в правила обращения лекарств на территории Евросоюза.

- Необходимо решать и еще одну проблему: технология CAR-T является дорогостоящей, но системных решений для ее финансирования пока нет, - отмечает Алексей Федоров. - Если такая помощь детям может финансироваться через фонд "Круг добра", то помощь взрослым - разве что в рамках клинической апробации. Нужна новая группа в программе высокотехнологичной помощи (ВМП) для финансирования медицинской помощи с применением CAR-T.

- На начальном этапе в качестве площадки для пилотирования целесообразно использовать механизм клинической апробации, которая позволит оценить клиническую и экономическую эффективность и понять, каким должен быть тариф, - соглашается начальник отдела развития и внешних коммуникаций Центра экспертизы и контроля качества медицинской помощи Минздрава России Нурия Мусина. - А потом с учетом сложности технологии, скорее всего, надо включать ее в программу высокотехнологичной медицинской помощи.

Чтобы решить проблему значительного влияния на бюджет и повысить экономическую эффективность, многие страны (США, Канада, Европа) используют инновационные модели финансирования - рассрочку платежа, конфиденциальные скидки, механизм разделения рисков (risk-sharing). Если эффекта от лечения нет, то выплаты прекращаются.

Также в зависимости от роста количества пациентов цена пересматривается в сторону уменьшения. К сожалению, у нас до сих пор эти механизмы не используются. Если мы хотим сделать инновационные препараты доступными для пациентов, нужно прорабатывать правовые аспекты и внедрять соглашения о разделении рисков.

При решении вопроса о включении инновационных технологий в систему государственного финансирования не менее важно учитывать фармакоэкономические данные, говорят эксперты.

- Европейские страны и США проводили клинико-экономические оценки CAR-T в сравнении с традиционной терапией, в которых рассчитывали дополнительные затраты на год сохраненной качественной жизни (QALY, универсальный показатель эффективности для всех технологий), - продолжает Нурия Мусина. - В некоторых исследованиях доказана клинико-экономическая эффективность CAR-T по сравнению с теми методами, которые используются сейчас для лечения этих пациентов. В США, например, показатель отношения прироста затрат к приросту эффективности при использовании CAR-T составил около 45 тысяч долларов на один год качественной жизни.

Это является хорошим показателем для технологий, направленных на лечение онкологических заболеваний, так как в этой нозологии он может доходить до 150-200 тысяч долларов за QALY. Однако в других клинико-экономических исследованиях эти показатели демонстрируют более высокие значения (больше 200 тысяч долларов), что связано с высокой неопределенностью относительно долгосрочности эффекта и ограниченностью клинических данных. То есть клиническая неопределенность затрудняет принятие решений о финансировании.

В таких случаях зарубежные плательщики используют риск-шеринговые механизмы, которые обеспечивают доступность прорывной терапии, но при этом снижают риски неэффективных расходов.

Упрощение доступа высокотехнологичных лекарств на российский рынок уже попало в фокус внимания правительства РФ. По итогам пленарного заседания Консультативного совета по иностранным инвестициям (КСИИ), состоявшегося 18 октября 2021 года, председатель правительства Михаил Мишустин дал поручение проработать вопрос о внесении изменений в законодательство Российской Федерации в части установления особенностей ввода высокотехнологичных лекарственных препаратов в гражданский оборот и доложить о результатах в правительство Российской Федерации.