Технология "высоких разведений" растворов позволит выпускать новые виды лекарств
Организаторы международной конференции "Физика водных растворов", которая в конце прошлого года прошла на базе ИОФ РАН, - не только талантливые и всемирно известные ученые, но и весьма смелые и решительные люди.
Исследование растворов, приготовленных с помощью метода высоких разведений, долгое время было под негласным табу, поскольку при множественных последовательных разведениях не остается молекул растворенного вещества. Тем не менее этими вопросами занимались многие ученые во всем мире, в том числе и на нашей кафедре, но громко заявлять об этом было не принято, так как исследователи тут же становились объектами критики в интернете. Ситуация изменилась в 2018 году, когда руководство Института общей физики им. А.М. Прохорова РАН и Отделения физических наук РАН впервые собрали вместе ученых, посвятивших свою жизнь изучению водных растворов. На представительных форумах выяснилось, что в изучении растворов, полученных с помощью метода последовательных разведений (на английском языке это выражение звучит короче - high dilutions - "высокие разведения"), случился настоящий прорыв.
Благодаря современным методам исследований удалось установить, что "высокие разведения" являются отражением особых свойств воды как коллоидной системы. Да, именно так: даже высокоочищенные препараты воды являются сложной смесью, демонстрирующей все признаки гетерогенной системы. Среди многих теорий коллоидных свойств воды наиболее полно в самых высокорейтинговых международных журналах представлена теория бабстонов. Состояние коллоидов всегда зависит от "пути" их приготовления. Именно поэтому в представленных на конференциях докладах удалось экспериментально показать, что сочетание последовательного многократного разведения любого вещества и ритмичного внешнего воздействия (механическое встряхивание раствора, обработка его электромагнитным полем или ультразвуком) приводят к синергетическому результату: в высокоразбавленном растворе появляются новые, очень необычные свойства, и совсем неважно, сколько молекул исходного вещества осталось в растворе. Для объяснения этого явления физики используют одновременно и классические, и квантовые подходы, о чем как раз говорилось на недавно прошедшей конференции в РАН. Самым необычным из этих свойств является способность высокоразбавленного раствора воздействовать на молекулу биологического рецептора исходного вещества и модифицировать его активность.
К слову, еще в конце прошлого века в России была создана новая группа лекарств с модифицирующим действием на основе "высоких разведений" антител, разработчики которой были удостоены премии правительства РФ. Но только недавно ученые постепенно начали понимать механизмы действия "высоких разведений". При их приготовлении в растворе происходит очень тонкая, в том числе на квантовом уровне, перестройка его структуры, и высокоразбавленные растворы начинают излучать в миллиметровом диапазоне, а следовательно, оказывать прямое физическое действие на свои мишени. Метод "высоких разведений", лежащий в основе действия таких препаратов, можно воспроизвести, поэтому эти лекарственные средства разрабатываются в соответствии со всеми принципами доказательной медицины. При этом подобные препараты сочетают в себе подтверждаемые в ходе клинических исследований эффективность и безопасность. Это позволило пройти весь комплекс доклинических и клинических испытаний, установленных федеральным законодательством, и зарегистрировать их в соответствии с требованиями, предъявляемыми к современным лекарственным препаратам.
Класс данных препаратов на сегодняшний день не имеет устоявшегося названия. Физики чаще используют термин - кальку с английского - "технологически обработанные разведения", в медицине, чтобы подчеркнуть, что свойства препаратов появляются (высвобождаются) в результате технологической обработки, используются словосочетания "релиз-активность" или "релиз-активные препараты", "препараты с модифицирующим действием". Вероятно, со временем будет выбран единый термин, так как технологически обработанные разведения имеют большие перспективы для применения в качестве добавок в технике с целью улучшения свойств различных материалов. Но это в будущем, а на сегодняшний день в рамках интеграции технологически обработанных разведений в современную медицину необходима разработка аналитических методов для валидации процесса приготовления новых лекарственных препаратов и контроля их качества.
В этом направлении уже проделана значительная работа: разработаны подходы к оценке подлинности препаратов, подготовленных по технологии "высоких разведений" с использованием спектрометрии, а также для определения их специфичности с использованием иммунохимических и биологических методов. Чем больше чувствительность применяемых методик, тем больше мы узнаем о технологически обработанных разведениях. Например, использование ЯМР-спектроскопии высокого разрешения позволило выяснить, что технологически обработанные разведения вещества изменяют конформацию молекулы-мишени, переводят ее в активное состояние и таким образом "включают" каскад определенных молекулярных событий, лежащих в основе терапевтического действия этих препаратов. Сейчас активно развивается ТГц-спектрометрия, которая позволила установить, что технологически обработанные разведения вещества также изменяют гидратную оболочку вокруг молекул-мишеней, что может быть триггерным механизмом в их активации. Установлено, что орошение твердого носителя технологически обработанными разведениями изменяет его структуру, то есть происходит перенос активности с жидкой фазы на твердую.
Таким образом, современные аналитические методы естественным образом повышают требования к контролю качества технологически обработанных разведений, а также лекарственных средств на их основе, которые, по сути, являются фармакологическими препаратами с физически обоснованным механизмом действия. Очевидно, что для препаратов, приготовленных по технологии "высоких разведений" и внесенных в Государственный реестр лекарственных средств РФ, необходимы новые государственные стандарты, включая фармакопейные статьи.
Роберт Нигматулин, академик РАН, научный руководитель Института океанологии им. Ширшова, доктор физико-математических наук:
Роберт Искандрович, Российская академия наук четвертый год подряд проводит конференцию, посвященную физике водных растворов. С чем связан высокий интерес ученых к этой теме?
Роберт Нигматулин: Прежде всего хочу отметить высокий научный уровень этих конференций. Организаторам каждый раз удается собрать ведущих специалистов, посвятивших многие годы изучению физики воды.
Мы все с детства знаем: человеческий организм на 80% состоит из воды. Для обычного человека вода является обыденным и, главное, очень простым веществом. Однако это вовсе не так, вода - это отнюдь не "примитивные" H2O. Например, часть воды представлена в виде перекиси H2O2. Это вещество очень распространено в нашей природе, и оно сложное. Даже небольшие концентрации растворенных веществ могут существенно влиять на свойства водных растворов.
В свое время меня поразил выдающийся химик - Александр Иванович Коновалов. Он при помощи растворения уменьшал концентрацию биологически активного вещества до значения 10-18 В результате оказалось, что даже такая низкая концентрация может влиять на физические свойства воды. Физика водных растворов - это, с одной стороны, не ядерная физика и не теория относительности, а с другой стороны, здесь мы сталкиваемся с абсолютно неожиданными явлениями. И на ежегодной конференции ученые во главе с академиком и руководителем Института общей физики им. А.М. Прохорова РАН Иваном Александровичем Щербаковым стараются найти объяснение феноменам, связанным со свойствами водных растворов.
Вы выступали на конференции с докладом, чему он был посвящен?
Роберт Нигматулин: Я делал доклад про пузырьки в малой концентрации - в количестве одного процента или даже доли процента. В воде с содержанием пузырьков - даже в такой низкой концентрации - резко меняются физические свойства, в частности, акустические, термодинамические и другие. Кроме того, при сейсмическом излучении создается иллюзия, что в воде много газа. Но на самом деле газа немного, просто небольшие добавки газа сильно влияют на свойства воды.
Также следует отметить, что вода обладает свойством деформационной инерции: после прекращения сжатия воды жидкость с пузырьками некоторое время будет по инерции сама себя сжимать. Это свойство как раз приводит к распространению ударных волн.
Сжатие пузырьковой воды, в свою очередь, может приводить к экстремальному повышению давления и температуры в центре пузырька. Здесь необходимо отметить участие кавитации в данном процессе. Кавитация - это физический процесс образования пузырьков в жидких средах с последующим их схлопыванием и высвобождением большого количества энергии. Возьмем пузырьковую смесь и ударим по ней: в результате будет наблюдаться превращение графита в алмаз. Известна работа выдающихся ученых во главе с Эриком Михайловичем Галимовым, в которой удалось получить нанокристаллы алмаза из углеродной части бензина. А в наших экспериментах с американскими коллегами исследовались даже термоядерные процессы, ядерно-физические превращения.
Какие еще могут быть варианты применения свойств пузырьковой воды?
Роберт Нигматулин: В пузырьковых средах может достигаться кумуляция и фокусировка энергии. Пузырьковая кумуляция может использоваться в целях разрушения новообразований.
То есть в терапии онкозаболеваний?
Роберт Нигматулин: Да, биологические образования разрушаются при 43-45°С, а небольшое повышение температуры возможно благодаря пузырькам. Помимо этого, свойства пузырьковой воды могут помочь в трактовке выделения газов, особенно парниковых. Но, конечно, самое большое значение она имеет для биологии и медицины, в том числе для понимания, что малые концентрации какого-либо вещества могут оказывать лечебное воздействие.
Насколько реалистична разработка новых технологий, основанных на использовании пузырьковых состояний жидкостей?
Роберт Нигматулин: Большие перспективы пузырьковых сред есть в ядерно-физических, термоядерных процессах. Возможно использование кавитации для фокусировки энергии, достижения экстремальных температур и давлений и, соответственно, реализации технических превращений. Но для практической реализации необходимо создавать лаборатории, проводить исследования, в том числе в области физики водных растворов. Как раз такими исследованиями занимается группа лабораторий под руководством Ивана Александровича Щербакова.
Получается первенство в этом вопросе у российских ученых?
Роберт Нигматулин: Да, исследования растворов, получение алмазов, аномальных превращений - все это было сделано у нас в стране. Что касается ядерно-физических воздействий, то это мои совместные работы с американскими коллегами.
Всеволод Твердислов, доктор физико-математических наук, завкафедрой биофизики физического факультета МГУ:
Всеволод Александрович, последние четыре года при Российской академии наук проходят конференции по физике водных растворов. Вы как постоянный участник можете отметить изменения в вопросе понимания физики водных растворов?
Всеволод Твердислов: Обмен мнениями на конференции показал, что научный мир меняет подходы к пониманию природы воды и водных растворов. Когда-то искали некие субструктуры внутри воды и водных растворов, которые представляются достаточно статичными или просто изменяющимися. Но сейчас осознали, что вода - всегда гетерогенная, многокомпонентная система, что она развивающееся и структурно иерархическое вещество. Тут же начали развиваться два направления: очень малые воздействия и малые концентрации, с одной стороны, а с другой - понимание единства больших систем - коллоидных.
В биологических системах, а я сам смотрю на тему воды с точки зрения биологии и биофизики, вода принимает активное участие в развитии функций больших молекул, а не просто представляет собой объемное тело или среду, где все развивается.
Академия наук на протяжении долгого времени не желала затрагивать две темы - теорию зарождения жизни и свойства воды. Воду было принято считать статической системой, на глубокое изучение ее свойств, по сути, было наложено негласное табу.
Когда-то душили концепцию "реакции Белоусова" на одном лишь основании - "такого быть не может". А когда разобрались, что это открытая динамическая нелинейная система, выяснилось, все это знали давно, и примеров много. Сейчас подобный переходный процесс происходит в отношении равновесной воды. Раньше допускалось, что вода может быть с малыми флуктуациями, но сегодня говорят о том, что в воде могут происходить глобальные события, что она всегда неравновесный, заведомо нелинейный и иерархический объект, - такой объект, который может захватить слабые воздействия и большие системы.
Сейчас происходит понимание динамической сложной структуры живого. Кстати, именно поэтому оно живет долго. Казалось бы, сложные системы живут мало, а простые, наоборот, долго. Но на самом деле наиболее устойчивые системы за последние три миллиарда лет - это как раз живые системы. Все остальное сломалось. А самые хрупкие иерархические живые системы - они как раз и живут. Биосфера - самая устойчивая за последние 2,8 миллиарда лет. И здесь вода - это как раз динамический компонент биосферы.
Вы исследуете физические свойства симметрии в биологии, в медико-биологических науках, системах. Какое значение симметрийность имеет для воды и водных растворов?
Всеволод Твердислов: Валентин Лобышев, Николай Бульенков и еще несколько ученых в свое время ввели концепцию так называемых хиральных структур. Нарушение симметрии как раз обеспечивает развитие систем, эта идея еще идет от Кюри и от Дайсона. Если чистую воду чуть-чуть "погнуть", могут возникать несимметричные хиральные структуры. Хиральный - это как юг-север, правая-левая рука. То есть как только мы вводим понятие симметрийности, то тогда получается, что преобразование энергии и симметрии обязательно сцеплены между собой. Все большие молекулы живого - белки, нуклеиновые кислоты, липиды и сахара - хиральны. Нет нехиральных больших молекул. Они все купаются в воде, и вода сама может принимать хиральные структуры, это симметрийный компонент всех живых образований, начиная от малых молекул. Оговорюсь, что не все молекулы хиральны, допустим, ионы нехиральны, но большие молекулы все, например, 60% существующих лекарств, хиральны. Отсюда выходит, что, если одна "левость" сработает, "правость" не работает, "правость" сработает, "левость" не сработает или даже окажется токсичной. Важно отметить, что пресимметрийный фактор сейчас вместе с водой вошел в фармакологию. Фундаментальные понятия биоструктур и развития - такие, как симметрийность и энергия, - оказались сцеплены, и при этом симметрийность как раз определяет пути движения энергии. Это новое направление развивается не только в фундаментальной молекулярной биологии, но и, например, в фармакологии, в том числе в вопросе воздействий малых концентраций веществ.
Насколько продолжительны по времени изменения свойств воды при изменении хиральности?
Всеволод Твердислов: Сложные и, казалось бы, слабые структуры живут долго. То есть динамические сложные иерархические системы живут долго не из-за того, что они хрупкие, а потому, что они очень динамично устроены. Ведь смотрите, говорят, что малых воздействий не может быть и если используются большие разведения веществ, то есть условно до уровня "меньше молекулы", то никаких эффектов не будет. Я просто хочу обратить внимание на такую забавную вещь: некоторые наши академики говорят, что "этого быть не может", потому что с учетом уровня разведения в растворе не должно остаться молекул.
А я все хочу спросить у моего ученика, академика Алексея Хохлова, на какой-нибудь дискуссии: есть ли у него от его дедушки хоть одна молекула? Нет. При этом он похож на дедушку. Как ни странно, это фундаментальный вопрос. Дело вот в чем: если система иерархична, сложно устроена и может реплицировать себя структурно, например, даже кристаллы могут себя реплицировать - и система динамична и нелинейна, то она может жить не атомом и не частицей. Тем более что у нас самих уже к старости, по-видимому, нет ни одного атома, с которым мы родились, они все заменились, а мы при этом держим форму и сигнал, мы несем информацию в своей структуре. Это общефилософское рассуждение, не доказательство. Но я думаю, что сейчас как раз настало время для понимания динамических сложных систем: они и есть долгоживущие состояния.
На конференции множество докладов было посвящено теме внешнего воздействия на водные растворы. Чем вызван такой интерес и какие перспективы несут исследования в данном направлении?
Всеволод Твердислов: Результаты исследований не должны противоречить первому и второму закону термодинамики в полном понимании этого слова, а не в представлении, я извиняюсь, борцов с лженаукой. Я всегда был против любых борцов с наукой. Если, например, французская академия в свое время отмела нарушение второго закона сохранения энергии - это было правильно, но только потому, что они не отмели ничего больше. Поэтому французская наука тогда очень сильно поднялась. Если люди разумно делают что-то без нарушения двух-трех "фундаментов", то, наблюдая со стороны и не понимая причин этого действия, нельзя это закрывать. Нужно разбираться. Необходима открытость к новым результатам. Сами фармакологи, например, этих исследований провести не смогут, они не понимают эту тему. Они хорошие специалисты в деле разработки эффективных лекарств, но объяснением особенностей свойств воды должны заниматься физики и химики.