Есть случаи, когда качеством копии можно пренебречь. Но есть области, в которых качество копии определяет вопрос сохранения жизни и здоровья. Это выпуск воспроизведенных лекарств.
Согласно существующим международным регуляторным актам, такие понятие, как "оригинальное лекарственное средство" и "референтное лекарственное средство", разделены. Под термином "оригинальное" понимается лекарство с новым действующим веществом, которое было первым зарегистрировано на мировом фармацевтическом рынке на основании досье, содержащего результаты полных доклинических и клинических исследований, подтверждающих его безопасность и эффективность. Термин "референтный" возникает в момент проведения исследования биоэквивалентности и относится к лекарству, используемому в качестве препарата сравнения.
В руководствах по проведению клинических исследований биоэквивалентности допускаются достаточно большие отличия фармакокинетических параметров двух сравниваемых лекарств. Так, их биоэквивалентность считается доказанной, если отношение сравниваемых параметров в организме человека укладывается в интервал 80,00-125,00 процента при 90-процентном доверительном интервале. В этом случае, даже при получении результатов на самой грани допустимых значений, лекарства считают "одинаковыми". То есть воспроизведенное лекарство признается эффективной и безопасной копией референтного препарата.
А есть ли у них отличия? Конечно, да. В частности, параметры фармакокинетики могут отличаться на большую величину. Это значит, что лекарства - с определенными оговорками - могут быть взаимозаменяемыми. Но если мы хотим создать копию самого первого (по мировой терминологии - оригинального) лекарственного средства, то в качестве референтного необходимо взять именно исходный, оригинальный продукт, а не его копию.
В частности, в Управлении по контролю за лекарственными средствами и продуктами питания США (Food and Drug Administration, USA) разработан общедоступный перечень взаимозаменяемых "терапевтических эквивалентов", в котором, помимо прочего, есть оценка терапевтической эквивалентности пар "оригинальное лекарство - воспроизведенное лекарство" с присвоением кодового обозначения степени терапевтической эквивалентности. При этом далеко не все воспроизведенные лекарства имеют высшую оценку терапевтической эквивалентности оригинальному средству. А ведь действующее вещество в них одно и то же. Таким образом, воспроизведенное лекарство - это копия исходного (оригинального) препарата с определенными допущениями и погрешностями.
Производя очередной воспроизведенный аналог какого-либо лекарства, в качестве референтного лучше всего брать оригинальный лекарственный препарат. Поскольку если в качестве референтного препарата будет выбран уже воспроизведенный, то будущий новый продукт будет отличаться от референтного еще на одну величину допущений.
К сожалению, сегодня в России мы не можем опираться на понятие оригинального препарата. В российском законодательстве такого термина просто нет. В действующей редакции Федерального закона "Об обращении лекарственных средств" вместо термина "оригинальный лекарственный препарат" введен термин "референтный лекарственный препарат". Под ним понимается "лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в России, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов и который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата". Из этого следует, что в России первым может быть зарегистрирован не оригинальный препарат, прошедший полную программу клинической и доклинической разработки, а его копия. А оригинальный препарат может быть вообще не зарегистрирован - по разным причинам. В этом случае, руководствуясь приведенным территориальным ограничением - "впервые зарегистрирован на территории РФ", - мы должны будем при проведении исследования биоэквивалентности сравнивать новый отечественный воспроизводимый препарат с уже воспроизведенным. То есть будем делать копию с копии, не будучи уверенными, что данные по эффективности и безопасности, полученные при клинических исследованиях оригинального препарата применимы по отношению к вновь воспроизводимому.
Возможно, этот факт кто-то сочтет несущественным - ведь можно подобрать эффективную дозу и для дженерика, а затем ее корректировать. Но это не всегда так. И в первую очередь это касается вопросов мониторинга безопасности. В этом случае отсутствие понятия "оригинальный лекарственный препарат" создает целый комплекс затруднений - как административных, так и практических.
К примеру, в 2013 году Росздравнадзор выпустил методические рекомендации по подготовке периодических отчетов по безопасности. В них указано, что отсчет срока подготовки отчета должен вестись от даты первой регистрации препарата с данным действующим веществом в мире, а не на территории какой-либо страны. Оценка рисков и сигналов по данному действующему веществу в мире в этом случае синхронизирована, а регуляторные агентства будут одновременно получать информацию и иметь полноценные базы данных.
А в приказе ведомства № 1071 от 15 февраля 2017 г. указано, что порядок исчисления даты окончания сбора сведений для очередного периодического отчета утверждается самим Росздравнадзором. И лишь для лекарств, сроки и периодичность представления отчета на которые не утверждены Росздравнадзором, срок отсчитывается от даты первой регистрации в мире. Таким образом, синхронизация с мировыми сроками переоценки пользы-риска применения конкретного препарата может отсутствовать.
Почему так важна синхронизация сроков? Во-первых, синхронизация отчетов всех производителей лекарств одного международного непатентованного названия позволяет регуляторным органам одновременно получить от всех производителей все данные по безопасности, которые были ими собраны за завершенный отчетный период. Чем больше данных, тем более объективную оценку дает регуляторный орган, так как основные статистические методы глобальной обработки данных по безопасности построены на статистических методиках выявления диспропорций. А в случае асинхронности поступления информации мощности статистического метода может не хватить для того, чтобы выявить тот или иной сигнал. Изолируясь от этой системы, регуляторные органы России искусственно занижают как свои, так и глобальные возможности по своевременной идентификации сигналов по безопасности, создавая риски не только себе, но и мировому сообществу в целом. Кроме того, хотя мониторинг безопасности лекарств - процесс непрерывный, оценка безопасности препаратов на глобальном уровне происходит с определенной периодичностью. Отсутствие синхронности в предоставлении отчетов по безопасности может привести к тому, что некоторые риски, связанные с очень редкими или отсроченными в развитии нежелательными явлениями, могут быть выявлены с опозданием, что также создает довольно масштабную угрозу.
Помимо этого, отличия параметров фармакокинетики, обусловленные особенностями проведения клинических исследований биоэквивалентности, ведут к тому, что из-за искусственно полученных "слишком больших" или "слишком малых дозировок" по сравнению с оригинальным лекарством, возникает благоприятная почва для токсических эффектов либо для случаев отсутствия эффективности.
Особенно наглядно это видно на психотропных препаратах, обладающих узким терапевтическим диапазоном. При снижении дозы могут возникнуть опасные для жизни судороги, а при увеличении - еще и галлюцинации, которые не только создают угрозу для жизни больных, но и значительно снижают качество жизни. В то же время при правильно подобранной фармакотерапии больные могут длительно сохранять не только качество жизни, но и трудоспособность.
Отмеченный разброс в параметрах фармакокинетики создает условия для искусственно созданных проблем в профиле безопасности - отсутствия эффективности с одновременным токсическим воздействием. Это создает ложное впечатление "неблагополучности" данного действующего вещества, что закономерно и необратимо снижает приверженность лечению у больных и веру в препарат у врачей. Причем эта вера - как субъективный фактор и постмаркетинговые исследования эффективности - как фактор объективный могут привести к тому, что вероятно эффективная и безопасная молекула с высоким терапевтическим потенциалом окажется отозванной с рынка при очередном сеансе глобальной оценки пользы-риска. Отзыв с рынка - не самое редкое явление. За годы активного развития систем фармаконадзора как на глобальном, так и на локальном уровне накопилось немало примеров отзывов лекарства с рынка из-за того, что они не оправдали ожиданий, выйдя за пределы контролируемых условий клинических исследований. Так годы упорного труда, огромные человеческие и финансовые инвестиции, а главное - надежда пациентов на возможности современной медицины могут быть обесценены лишь по причине исключения из закона фундаментального понятия "оригинальный препарат". И это лишь начало.
Евгений Рогов, независимый GCP/GLP аудитор:
- Думаю, что в данном случае все произошло по тому же принципу "Хотели как лучше, а получилось как всегда". Изначально список референтных препаратов создавался для определения взаимозаменяемости (что не одно и то же). При этом во всем мире дженериком считается препарат по отношению к оригинальному, а в России - к первому зарегистрированному на рынке. Получается парадокс: оригинальный препарат, зарегистрированный в России позже, чем его копия, для России будет дженериком к своему дженерику.
Допустимое отличие между оригинальным препаратом и копией составляет 20 процентов. Предположим, в России впервые был зарегистрирован дженерик, который по своим параметрам отличался от оригинального лекарства на 14 процентов. Если взять такой препарат в качестве оригинального и сравнить его с другим дженериком, который тоже будет отличаться от него на 18 процентов, то итоговое отличие второго дженерика от оригинального препарата составит уже 32 процента. А эти отличия существенно влияют на безопасность и эффективность лекарств. Промахи на этапе разработки (в том числе и с выбором референтного препарата) с момента его государственной регистрации и выхода на рынок, создают риски для жизни и здоровья неопределенного круга лиц.
Оксана Монж, генеральный менеджер рецептурного подразделения компании "Санофи" в России и Беларуси:
- Для препаратов, признанных референтными или воспроизведенными, мы видим потенциальное влияние на методику расчета предельных отпускных цен производителей при включении препаратов в Перечень ЖНВЛП. В проекте перечня таких препаратов у ряда МНН отсутствуют указания на торговые наименования, что может привести к значительным сложностям в процессе регистрации цен. Кроме того, и для государственных и муниципальных заказчиков, и для участников закупок очень важно своевременное завершение работы экспертной организации Минздрава России по проведению экспертизы на взаимозаменяемость для всех лекарственных препаратов, обращающихся на рынке. Для нас остается неясным вопрос, каким образом будет определяться взаимозаменяемость тех препаратов, которые давно обращаются на рынке и по которым не планируется самостоятельно запрашивать этот статус. Нужно ли нам предоставлять необходимую для этого информацию, без которой, как мы понимаем, экспертная организация не может определить статус взаимозаменяемости. Для проведения всех аукционных процедур в полном соответствии с требованиями законодательства не менее важна и постоянная актуализация этих данных по мере появления новых продуктов или изменения статуса уже зарегистрированных препаратов.