Его боевая карьера началась в Китае, когда в октябре 1959 года ракета такого ЗРК сбила разведывательный вариант самолета Canberra военно-воздушных сил Тайваня. Долгое время этот инцидент был засекреченным. Открыто о нем стали говорить лишь через три с лишним десятка лет, после случившегося.
В то же время всем известно, что произошло в небе над Свердловском 1 мая 1960 года. Тогда был уничтожен самолет-шпион U-2 Пауэрса.
Затем были и другие единичные случаи применения этого ЗРК, самый громкий из них - во время "Карибского кризиса" октября 1962 года.
Однако впервые по-настоящему массово "семьдесят пятый" задействовали во время отражения американской агрессии во Вьетнаме. Данное оружие при непосредственной помощи советских специалистов наносило тяжелейшие потери военно-воздушным силам США. Обнародованные данные о количестве уничтоженной техники во многом противоречат друг другу. Однако можно уверенно говорить о нескольких сотнях самолетов, в том числе современных на то время F-4 Phantom II. Крепко досталось и стратегическим восьмидвигательным бомбардировщикам B-52 Stratofortress.
С-75 активно применялись в арабо-израильских войнах, в конфликте Ирака с Ираном, а также в ходе событий вокруг Кувейта в 1991 году.
Последний известный случай удачного боевого применения этого ЗРК произошел в Йемене, где с его помощью сторонники шиитского движения "Ансар Аллах" уничтожили американский беспилотный дрон MQ-1 Predator.
В настоящее время различные версии "Двины" имеются более чем в полутора десятках армий мира. Продолжает их активно эксплуатировать и Вьетнамская народная армия. Судя по обнародованным видеорепортажам, регулярно проводятся боевые запуски, в том числе и ночные.
Разработаны варианты модернизации таких комплексов. Для улучшения их характеристик заимствованы технологии современных С-300ПМУ1.
В результате обновленные системы могут успешно поражать различные средства воздушного нападения, в том числе малозаметные крылатые ракеты. Усовершенствования С-75 позволят еще продолжительное время эффективно осуществлять с их помощью задачи по охране воздушных рубежей.