Литер "И" в данном случае обозначал, что самоходка создана на базе танка ИС ("Иосиф Сталин"), а 122 - калибр установленного на ней орудия. Эта гусеничная машина разрабатывалась в течение 1943 года под названием "объект 242". Необходимость в подобной самоходке остро выявилась с появлением тяжелых немецких танков "Тигр", "Пантера" и САУ "Фердинанд". Орудия танков Т-34, а также СУ-76 не могли справиться с броней этих машин: чтобы подбить их нужно было идти на опасное сближение и стрелять только в менее защищенные участки корпуса. Особенно остро потребность в более мощных самоходных орудиях проявилась в период Курской битвы, где танки вермахта нанесли бронетанковым частям Красной армии большой ущерб.
Появилась ИСУ-122, можно сказать, спонтанно. Дело в том, что первоначально ставка делалась на производство более мощной ИСУ-152. Но для этой машины выпускалось мало орудий. И выход нашли в том, что на базе танка ИС стали устанавливать люльку от пушки МЛ-20с, а орудийный ствол взяли от корпусной пушки А-19. Такой гибрид начали выпускать на Свердловском танковом заводе, а затем производство перекинули на Челябинский Кировский завод.
По классификации ИСУ-122 относилась к тяжелым артиллерийским самоходкам: вес машины составлял 46 тонн. В экипаже было 5 человек: командир, наводчик, заряжающий, замковый и механик-водитель. Максимальная толщина брони составляла 90 миллиметров, минимальная (днище) - 20 миллиметров. Запас выстрелов - 30. Кроме 122-миллиметровой пушки самоход комплектовался также крупнокалиберным пулеметом ДШК, который мог использоваться и как зенитный.
Помимо охоты за танками, ИСУ-122 предназначалась для разрушения бетонных оборонительных сооружений, в частности - долговременных огневых точек (ДОТов).
Важным преимуществом этого самохода по сравнению с более ранними советскими танками и САУ являлось обязательное наличие радиостанции. А между собой члены экипажа в бою общались через ТПУ-4-БисФ - проводное переговорное устройство, подключенное к танкистским шлемофонам.
На фронтах Великой Отечественной войны ИСУ-122 наряду с танками использовались для прорыва обороны противника, а также в городских боях. Машины отличались большой живучестью, и основная их масса успешно воевала до Победы.
Всего (с разными модификациями, в том числе и после капитуляции Германии) было выпущено 1735 этих самоходок. С производства ИСУ-122 сняли 1 июня 1945 года, но на вооружении Советской армии они оставались до середины 1960-х годов.
Эти САУ передавались также в союзные СССР страны: Польшу, КНР и Вьетнам. Хотя не всегда это заканчивалось добром. Например, после ухудшения отношений между СССР и КНР китайская армия применяла ИСУ-122 в пограничных конфликтах. В 1969 году во время боестолкновений у острова Даманский советские артиллеристы подбили два самохода НОАК.
По некоторым данным даже сейчас в Польше и Вьетнаме можно встретить единичные экземпляры ИСУ-122 на ходу. В России они в основном находятся в музеях или выставлены в виде памятников. Единственный в стране отреставрированный и самодвижущийся экземпляр можно увидеть в Музее военной истории в деревне Падиково Московской области.