НАДЕЖНЫЙ ПОМОЩНИК В БОРЬБЕ С ВИРУСОМ
Об испытаниях, которым подвергаются лекарственные средства, дополнительных экспериментах и международных требованиях рассказывает кандидат биологических наук, руководитель сектора доклинических исследований компании «Ниармедик» Щербакова Виктория.
Кандидат биологических наук, руководитель сектора доклинических исследований компании «Ниармедик» Щербакова Виктория.
Осенью наступает сезон простуд, а вместе с ним — и время, когда особым спросом начинают пользоваться всевозможные противовирусные препараты. Однако их безопасность волнует потребителей не меньше, чем заявленная эффективность. Тем более, когда речь идет о препаратах, предназначенных для лечения детей.
О том, какой путь проходят препараты прежде, чем попасть на аптечные полки, для чего нужны испытания на животных и почему компании не прекращают исследования даже после того, как их продукт поступил в продажу, «Российской газете» рассказала руководитель сектора доклинических исследований компании «Ниармедик», производителя противовирусного препарата «Кагоцел», кандидат биологических наук, Виктория Щербакова.
О том, какой путь проходят препараты прежде, чем попасть на аптечные полки, для чего нужны испытания на животных и почему компании не прекращают исследования даже после того, как их продукт поступил в продажу, «Российской газете» рассказала руководитель сектора доклинических исследований компании «Ниармедик», производителя противовирусного препарата «Кагоцел», кандидат биологических наук, Виктория Щербакова.
“
«Доказать безопасность препарата — главная задача всех исследований»
Сегодня многие знают, что прежде, чем поступить в продажу, лекарственные препараты проходят всевозможные проверки, но далеко не все знают, в чем они заключаются. Можете рассказать подробнее об основных этапах?
Прежде чем препарат оказывается в домашней аптечке, он проходит длинный путь, который состоит из нескольких основных стадий. Ведь любое лекарство должно быть не только эффективным, но и прежде всего безопасным. До выхода на рынок, то есть до того момента, когда оно окажется в аптеке, препарат тщательно изучается. Особую роль в этом процессе играют доклинические исследования (эксперименты на животных).
Часто слышу заблуждение, что исследования безопасности на животных не могут быть интерпретированы для человека и для того, чтобы быть уверенным в безопасности препарата, испытания следуют проводить на человеке, включая даже репродуктивную безопасность. Этот тезис сам по себе противоречит основополагающему праву человека, которое закреплено в основных международных правовых актах, издаваемых ООН, ЮНЕСКО, Советом Европы и других, а также в национальном законодательстве большинства государств, включая Российскую Федерацию.
Здесь также можно отметить, что в истории человечества, причем в ее «цивилизованной фазе развития», XX веке, были трагические страницы, когда высокообразованные дипломированные врачи, мотивируя тем, что опыты на животных недостаточны, проводили их на людях. Эти врачи закончили свою практику на скамье подсудимых Нюрбергского процесса врачей – нацистов в 1946 году
Именно после этого, были приняты основополагающие регуляторные принципы ООН и ЮНЕСКО, регламентирующие принципы исследования лекарственных препаратов. И это – показательный пример для сегодняшних, «профессиональных экспертов медиа-пространства», которые сетуют, что «мышь — это не человек», и данные, полученные на животных, нельзя экстраполировать на человека.
Часто слышу заблуждение, что исследования безопасности на животных не могут быть интерпретированы для человека и для того, чтобы быть уверенным в безопасности препарата, испытания следуют проводить на человеке, включая даже репродуктивную безопасность. Этот тезис сам по себе противоречит основополагающему праву человека, которое закреплено в основных международных правовых актах, издаваемых ООН, ЮНЕСКО, Советом Европы и других, а также в национальном законодательстве большинства государств, включая Российскую Федерацию.
Здесь также можно отметить, что в истории человечества, причем в ее «цивилизованной фазе развития», XX веке, были трагические страницы, когда высокообразованные дипломированные врачи, мотивируя тем, что опыты на животных недостаточны, проводили их на людях. Эти врачи закончили свою практику на скамье подсудимых Нюрбергского процесса врачей – нацистов в 1946 году
Именно после этого, были приняты основополагающие регуляторные принципы ООН и ЮНЕСКО, регламентирующие принципы исследования лекарственных препаратов. И это – показательный пример для сегодняшних, «профессиональных экспертов медиа-пространства», которые сетуют, что «мышь — это не человек», и данные, полученные на животных, нельзя экстраполировать на человека.
Все испытания на животных необходимы для того, чтобы соблюсти главный принцип медицины – не нанести вред человеку. Если препарат успешно проходит доклинические испытания, то затем он попадает в клинические исследования, которые проводятся уже с участием людей. И только после нескольких фаз клинических исследований, которые включают оценку безопасности, эффективности, переносимости, препарат регистрируется и попадает в продажу.
Сразу хочу предвосхитить возможные вопросы о том, что безопасность у человека тоже изучается… Несмотря на схожесть терминологии, под оценкой безопасности у человека, в ходе клинических исследований подразумевается, в первую очередь наблюдение за возможными нежелательными реакциями и жалобами пациентов на состояние здоровье на фоне приема препарата в терапевтических дозах. При приеме препарата строго по протоколу клинического исследования врачом-исследователем регистрируются и анализируются жалобы участников исследования, а также данные объективного осмотра, результаты лабораторных и инструментальных обследований. Другими словами, оценка безопасности у человека не связана с приемом препаратов в дозах, представляющих неоправданный риск для его жизни и здоровья.
Сразу хочу предвосхитить возможные вопросы о том, что безопасность у человека тоже изучается… Несмотря на схожесть терминологии, под оценкой безопасности у человека, в ходе клинических исследований подразумевается, в первую очередь наблюдение за возможными нежелательными реакциями и жалобами пациентов на состояние здоровье на фоне приема препарата в терапевтических дозах. При приеме препарата строго по протоколу клинического исследования врачом-исследователем регистрируются и анализируются жалобы участников исследования, а также данные объективного осмотра, результаты лабораторных и инструментальных обследований. Другими словами, оценка безопасности у человека не связана с приемом препаратов в дозах, представляющих неоправданный риск для его жизни и здоровья.
Во время исследований на животных, на что специалисты обращают внимание в первую очередь? Как регламентируются эти исследования?
Вне зависимости от терапевтического назначения препарата в ходе исследований на животных особое внимание уделяется безопасности, и в это время проверяются абсолютно все аспекты его действия. Например, в ходе изучения длительного хронического воздействия препарата на организм животных, проводят оценку всех основных систем организма, таких как нервная, мочевыделительная, сердечно-сосудистая и др. Некоторые системы изучаются отдельно. Например, репродуктивная.
Безусловно, крыса, мышка или даже собака – это не человек и 100%-й корреляции не существует. Но у разных животных существуют определенные сходства с теми или иными системами человека либо функциональными ответами. Согласно международным и отечественным регуляторным требованиям, для различных видов исследований используют разные виды животных. Например, то, как работает репродуктивная система у крыс, во многом схоже с тем, как она работает у человека, и именно поэтому, согласно отечественным регуляторным требованиям и международным рекомендациям по изучению репродуктивной токсичности, такие эксперименты проводятся именно на крысах.
Безусловно, крыса, мышка или даже собака – это не человек и 100%-й корреляции не существует. Но у разных животных существуют определенные сходства с теми или иными системами человека либо функциональными ответами. Согласно международным и отечественным регуляторным требованиям, для различных видов исследований используют разные виды животных. Например, то, как работает репродуктивная система у крыс, во многом схоже с тем, как она работает у человека, и именно поэтому, согласно отечественным регуляторным требованиям и международным рекомендациям по изучению репродуктивной токсичности, такие эксперименты проводятся именно на крысах.
Также, крайне важно понимать, что оценка безопасности препарата на доклиническом уровне всегда проходит в более жестких условиях, чем это предполагается у человека. Под «жесткими условиями», в первую очередь, понимается введение животным доз, в разы превышающие расчетные терапевтические дозы. Совокупность этих требований (использование доз, в разы превышающие расчетные терапевтические дозы, длительность экспериментов, в особенности применяемым для изучения репродуктивной токсичности) необходима для того, чтобы к моменту, когда препарат поступит в клинические исследования на людях, мы должны быть абсолютно уверены, что он не вызовет никаких негативных эффектов у человека. И именно в ходе доклинических исследований определяются дозы препаратов для первого приема у людей в ходе клинического исследования.
Проведение доклинических исследований на животных являются обязательными для всех лекарственных препаратов согласно федеральному закону ФЗ-61 «Об обращении лекарственных средств». Кроме того, последние тенденции в области обращения лекарственных средств связаны с созданием единого нормативного пространства и гармонизации нормативных требований. На сегодняшней день, этим единым пространством являются страны, вошедшие в ЕАЭС. С 2021 года разработка и регистрация всех новых препаратов будет осуществляться по требованиям ЕАЭС. А с 2025 года все, препараты, уже находящиеся на рынке (зарегистрированные до 2016г.), должны свои досье привести в соответствие требованиями ЕАЭС.
Проведение доклинических исследований на животных являются обязательными для всех лекарственных препаратов согласно федеральному закону ФЗ-61 «Об обращении лекарственных средств». Кроме того, последние тенденции в области обращения лекарственных средств связаны с созданием единого нормативного пространства и гармонизации нормативных требований. На сегодняшней день, этим единым пространством являются страны, вошедшие в ЕАЭС. С 2021 года разработка и регистрация всех новых препаратов будет осуществляться по требованиям ЕАЭС. А с 2025 года все, препараты, уже находящиеся на рынке (зарегистрированные до 2016г.), должны свои досье привести в соответствие требованиями ЕАЭС.
Как долго длятся доклинические испытания и что происходит после их завершения?
В среднем доклинические исследования нового лекарственного препарата проходят в течение 1,5 -3 лет, но эти цифры могут меняться в зависимости от типа исследуемого препарата.
К наиболее длительным экспериментам относятся токсикологические, когда в ходе изучения хронической токсичности животные получают исследуемый препарат ежедневно как в терапевтических дозах, так и в дозах, превышающих норму в десятки раз.
После завершения доклинических исследований потребуется еще несколько лет — это несколько фаз клинических исследований, которые начинаются с, так называемых клинических исследований I-ой фазы, – изучения безопасности препарата на здоровых добровольцах. Но если в случае с животными речь идет о «сверхнагрузках» (в дозах, кратно превышающих расчетные терапевтические), то здесь — о выявлении нежелательных явлений на фоне приема препарата только в терапевтических дозах, согласно инструкции по применению.
И только затем начинаются новые стадии клинических исследований - по оценке эффективности препарата. При этом, за безопасностью мы также продолжаем наблюдать, просто уже в иных аспектах — наличие нежелательных явлений при применении препарата пациентами, подверженными тем заболеваниям, которые являются «фокусными» для изучаемого препарата.
К наиболее длительным экспериментам относятся токсикологические, когда в ходе изучения хронической токсичности животные получают исследуемый препарат ежедневно как в терапевтических дозах, так и в дозах, превышающих норму в десятки раз.
После завершения доклинических исследований потребуется еще несколько лет — это несколько фаз клинических исследований, которые начинаются с, так называемых клинических исследований I-ой фазы, – изучения безопасности препарата на здоровых добровольцах. Но если в случае с животными речь идет о «сверхнагрузках» (в дозах, кратно превышающих расчетные терапевтические), то здесь — о выявлении нежелательных явлений на фоне приема препарата только в терапевтических дозах, согласно инструкции по применению.
И только затем начинаются новые стадии клинических исследований - по оценке эффективности препарата. При этом, за безопасностью мы также продолжаем наблюдать, просто уже в иных аспектах — наличие нежелательных явлений при применении препарата пациентами, подверженными тем заболеваниям, которые являются «фокусными» для изучаемого препарата.
В чем необходимость дополнительных исследований, если препарат уже прошел все необходимые проверки?
Все очень просто: каждый год появляются новые технические возможности и новые экспериментальные модели. Например, наш продукт был зарегистрирован более 15 лет назад. Понятно, что с тех пор арсенал технических средств увеличился. Что делать в этой ситуации? Можно успокоиться, ведь вся основная информация уже получена, все есть. А можно продолжать изучать препарат уже с помощью новых методик, которых раньше не существовало, тестировать его с увеличенной нагрузкой. Мы ни на один год не переставали заниматься исследованием «Кагоцела». Тем более, что наш продукт педиатрический, его принимают дети начиная с трех лет — и это огромная ответственность.
“
«Педиатрический препарат — это огромная ответственность»
В чем специфика исследований, в том числе и доклинических, если мы говорим про препараты, предназначенные для детей?
Организм взрослого человека существенно отличается от организма ребенка, у которого есть свои особенности и в котором лекарства могут работать иначе. Необходимо провести специальные доклинические исследования, чтобы выяснить, безопасно ли оно именно для организма ребенка.
Если в случае с препаратами для взрослых исследования первоначально проводятся только на половозрелых животных, то лекарства, предназначенные для детей, исследуют на животных неполовозрелых (на детенышах). В случае с «Кагоцелом», мы проводили исследования на крысятах самого разного возраста, в том числе на десятидневных, что соответствует возрасту двух или трех лет у человека, так и на крысах, чей возраст соответствует подростковому возрасту человека. Очень мало, кто проводит подобные исследования.
При этом мы провели исследования влияния препарата как при введении длительным курсом в течение 48 дней, так и согласно специально разработанным дизайнам исследований, имитирующих профилактический прием препарата у часто болеющих детей на протяжении всего периода неполовозрелости.
Если в случае с препаратами для взрослых исследования первоначально проводятся только на половозрелых животных, то лекарства, предназначенные для детей, исследуют на животных неполовозрелых (на детенышах). В случае с «Кагоцелом», мы проводили исследования на крысятах самого разного возраста, в том числе на десятидневных, что соответствует возрасту двух или трех лет у человека, так и на крысах, чей возраст соответствует подростковому возрасту человека. Очень мало, кто проводит подобные исследования.
При этом мы провели исследования влияния препарата как при введении длительным курсом в течение 48 дней, так и согласно специально разработанным дизайнам исследований, имитирующих профилактический прием препарата у часто болеющих детей на протяжении всего периода неполовозрелости.
Когда животные становились половозрелыми, у них проверяли - повлиял ли как-то препарат на все аспекты их репродуктивной системы: в частности, мы оценивали параметры спермограммы, состояние половых желез и способность животных к зачатию и оплодотворению. Кроме того, мы обращали особое внимание на генетический аппарат мужских половых клеток, и также проверяли - какое получается потомство у животных, получавших «Кагоцел» в неполовозрелом возрасте. В результате проведенной серии длительных (с изучением отсроченного эффекта на потомстве) доклинических исследований на сотнях животных (самцы и самки) показано, что «Кагоцел», даже в дозе 25-кратно превышающей терапевтическую, не оказывает негативного действия на все аспекты репродуктивной системы животных, не оказывает негативного влияния на развитие плодов., а также не влияет на репродуктивные системы потомства
Таким образом, было показано, что Кагоцел безопасен для репродуктивной системы как детей, так и взрослых. И это далеко не единственное исследование — поэтому мы так уверены в нашем препарате.
Таким образом, было показано, что Кагоцел безопасен для репродуктивной системы как детей, так и взрослых. И это далеко не единственное исследование — поэтому мы так уверены в нашем препарате.
“
«Свободного «госсипола» в «Кагоцеле» нет»
В последнее время опять участились слухи о том, что в «Кагоцеле» может содержаться опасная молекула госсипол…
Да, многие слышали историю про «госсипол», и мне хочется, в очередной раз, развеять этот миф. Действительно, при синтезе препарата используется «госсипол», но в очень небольших количествах и уже в «модифицированном» состоянии. Свободного «госсипола» в препарате нет.
Разве может быть так, что молекула, которая используется в производстве, в самом препарате не присутствует?
«Кагоцел» создан на основе полимера карбоксиметилцеллюлозы (которая широко используется в фармацевтической промышленности) с присоединенными химически модифицированными производными молекулами природного «госсипола».
«Госсипол» — это природная молекула, ее получают из хлопчатника (который в составе масла из хлопчатника входит в пищевой рацион огромного количества людей – в первую очередь в Центральной и Юго-Восточной Азии, кстати говоря – показывающими рекордные темпы рождаемости). Причем в хлопчатнике она оказывает бактерицидное воздействие, защищая растение от вредных факторов.
В многочисленных экспериментах было доказано, что в результате молекулярных сшивок с полимерными носителями «госсипол» утрачивает свои токсические свойства, при этом сохраняется противовирусная и иммуномодулирующая активности. И в нашем случае, химическая модификация госсипола, который используется при технологическом синтезе препарата «Кагоцел» уже лишает молекулу госсипола его негативных эффектов, но при этом сохраняет его доказанные и широко известные противовирусные и иммуномодулирующие активности.
«Госсипол» — это природная молекула, ее получают из хлопчатника (который в составе масла из хлопчатника входит в пищевой рацион огромного количества людей – в первую очередь в Центральной и Юго-Восточной Азии, кстати говоря – показывающими рекордные темпы рождаемости). Причем в хлопчатнике она оказывает бактерицидное воздействие, защищая растение от вредных факторов.
В многочисленных экспериментах было доказано, что в результате молекулярных сшивок с полимерными носителями «госсипол» утрачивает свои токсические свойства, при этом сохраняется противовирусная и иммуномодулирующая активности. И в нашем случае, химическая модификация госсипола, который используется при технологическом синтезе препарата «Кагоцел» уже лишает молекулу госсипола его негативных эффектов, но при этом сохраняет его доказанные и широко известные противовирусные и иммуномодулирующие активности.
И здесь я хочу развеять еще один миф, активно тиражируемый в последнее время миф о том, что «госсипол во всем мире запрещен к применению человеком»: на одном из самых главных международных сайтов-регистров по проводимым клиническим исследованиям Национального института здоровья США (сайт ClinicalTrials.gov), можно найти информацию о десятках завершенных и проводимых в настоящий момент клинических исследований на людях, с использованием препаратов, содержащих «госсипол».
Более того, важно отметить, что Всемирная Организация Пищевых продуктов (EFSA) при ВОЗ установила величину допустимого его содержания в продуктах питания, а также дозы признанные не проявляющими никакого негативного воздействия на организм человека, в том числе — на репродуктивную функцию у мужчин и женщин. И в препарате «Кагоцел» присутствует связанный и предварительно модифицированный «госсипол» в дозах, которые в несколько раз ниже доз, определенных ВОЗ как «не проявляющими никакого негативного воздействия на организм человека», в том числе — на репродуктивную функцию у мужчин и женщин.
Кроме того, в этой связи мы также специально проводили несколько масштабных исследований, для которых привлекли ряд авторитетных научных организаций — химический факультет МГУ и Институт биохимии им. А. Н. Баха РАН. Был разработан высокоточный и селективный метод определения «госсипола», позволяющий дать ответ - есть ли действительно свободный «госсипол» в нашем «Кагоцеле» и может ли он высвобождаться из полимерной матрицы под воздействием пищеварительных соков? Свободного «госсипола» в лекарственном препарате «Кагоцел» не обнаружено, т.е. его там нет. В ЖКТ свободный госсипол не высвобождается из полимерной молекулы , ни в желудке , ни в кишечнике.
Более того, важно отметить, что Всемирная Организация Пищевых продуктов (EFSA) при ВОЗ установила величину допустимого его содержания в продуктах питания, а также дозы признанные не проявляющими никакого негативного воздействия на организм человека, в том числе — на репродуктивную функцию у мужчин и женщин. И в препарате «Кагоцел» присутствует связанный и предварительно модифицированный «госсипол» в дозах, которые в несколько раз ниже доз, определенных ВОЗ как «не проявляющими никакого негативного воздействия на организм человека», в том числе — на репродуктивную функцию у мужчин и женщин.
Кроме того, в этой связи мы также специально проводили несколько масштабных исследований, для которых привлекли ряд авторитетных научных организаций — химический факультет МГУ и Институт биохимии им. А. Н. Баха РАН. Был разработан высокоточный и селективный метод определения «госсипола», позволяющий дать ответ - есть ли действительно свободный «госсипол» в нашем «Кагоцеле» и может ли он высвобождаться из полимерной матрицы под воздействием пищеварительных соков? Свободного «госсипола» в лекарственном препарате «Кагоцел» не обнаружено, т.е. его там нет. В ЖКТ свободный госсипол не высвобождается из полимерной молекулы , ни в желудке , ни в кишечнике.
Но наш организм — это большая биохимическая лаборатория. И встал другой вопрос — вдруг расщепление может произойти после того, как препарат примет человек? Для оценки возможности высвобождения «госсипола» под воздействием пищеварительных ферментов, наш препарат подвергался не только, воздействию модельных сред, имитировавших отделы желудочно-кишечного тракта, но и высокоактивным ферментом «целлюлазой», расщепляющей даже древесину. По результатам проведенного исследования, оказалось, что несмотря на такое длительное воздействие ферментов — в течение 24 часов, — даже после воздействия «целлюлазы» свободного «госсипола» обнаружено не было. Хотя, обращаю внимание, что в реальности таблетка находится в желудочно-кишечном тракте человека около 4 часов.
И модифицированный «госсипол», который в дозах, ниже минимально разрешенных для применения человеком, тоже не может высвобождаться, так является частью структуры. То есть, если говорить совсем образно, представьте ситуацию, когда мы решим убрать часть несущих стен из многоэтажного дома - дом просто разрушится. То же самое и тут. Кагоцел – это единая «монолитная» структура.
И модифицированный «госсипол», который в дозах, ниже минимально разрешенных для применения человеком, тоже не может высвобождаться, так является частью структуры. То есть, если говорить совсем образно, представьте ситуацию, когда мы решим убрать часть несущих стен из многоэтажного дома - дом просто разрушится. То же самое и тут. Кагоцел – это единая «монолитная» структура.
“
Напоследок, принципиальное замечание: все результаты исследований, о которых я здесь рассказывала, опубликованы в многочисленных российских и международных изданиях, и доступны для изучения, как профессиональным пользователям, так и простым потребителям.
Имеются противопоказания. Проконсультируйесь со специалистом.
ФГБУ "Редакция Российской газеты" © 2019