Почему мы стареем?
Со временем большинство клеток изнашивается, и организм стареет. Отчего так происходит, учёные до сих пор не знают. Десятилетиями спорят: мы дряхлеем из-за поломок и механического износа органов или из-за программы старения, включающейся по сигналу из мозга? Но есть и хорошая новость: мы уже знаем, как стареют клетки. Когда они делятся, каждая хромосома теряет небольшой кусок. В новом поколении клеток хромосомы становятся короче. Затем ещё короче. Ещё…
Чтобы новые клетки не страдали, на концах хромосом размещены специальные повторяющиеся фрагменты - теломеры. Они не несут важной информации, поэтому их укорачивание не вредит клеткам. Но неизбежно наступает точка невозврата: примерно после 50-70 делений теломеры заканчиваются - клетка больше не может делиться и погибает. Это число называется пределом Хейфлика, по фамилии учёного, открывшего этот эффект (Леонард Хейфлик - профессор анатомии Калифорнийского университета в Сан-Франциско). Считается, что укорачивание теломер - одна из причин старения людей.
Образ жизни может влиять на длину теломер. Больше всего не повезло курильщикам и людям, которые не занимаются спортом и часто волнуются: у них теломеры короче, чем у людей, ведущих здоровую и спокойную жизнь. А вот алкоголики могут вздохнуть спокойно: употребление спиртного никак не отражается на длине теломер. Впрочем, длину измеряли только в лейкоцитах.
Вечно молодые
Некоторым клеткам позарез необходимо быть бессмертными. Например, стволовым - своеобразным поставщикам клеток для всего тела. Стволовая клетка может превратиться в какую угодно. Иными словами, это команда запасных, которые всегда готовы заменить выбывших из строя по причине болезни или травмы. Половым клеткам тоже надо быть бессмертными, ведь они дают начало новому человеку. Во взрослом человеке 37 200 000 000 000 клеток. Чтобы получить такое количество, самой первой оплодотворённой яйцеклетке необходимо поделиться как минимум 45 раз. В принципе, длины теломер должно на это хватить, но как быть с обновлением тканей? И будущими детьми? Получается, чтобы люди росли и растили детей, половым клеткам необходимо решить проблему укорачивания теломер.
Для этого есть специальный фермент теломераза. Она удлиняет теломеры и позволяет клетке делиться бесконечно долго. О том, что такой фермент существует, догадался советский биолог Алексей Оловников ещё в 1973 году. Через 11 лет учёные из Калифорнийского университета в Беркли выделили теломеразу из клеток. И в 2009-м получили за это открытие Нобелевскую премию. Как выразился Леонард Хейфлик, "проницательное предположение Оловникова получило экспериментальное подтверждение".
Многие россияне обиделись на Нобелевский комитет, хотя сам Алексей Матвеевич не стал комментировать его решение, а некоторое время спустя выдвинул новую теорию, ещё более смелую. Он предположил, что теломеры - лишь немые свидетели старения, а вызывают его другие специальные молекулы ДНК. Их он назвал хрономерами. По версии Оловникова, хрономеры находятся в клетках мозга и постепенно укорачиваются, отсчитывая время нашей жизни. Иными словами, хрономеры - это физическое воплощение биологических часов. Самое же неординарное предположение заключается в том, что на укорачивание хрономер влияет смена фаз Луны, возможно, через её гравитационное поле. Экспериментальных подтверждений этой экстравагантной гипотезы пока нет.
- Эксперты при виде моих гипотез традиционно чешут в затылках, - говорит Алексей Оловников. Но он не отчаивается и в статьях заранее благодарит экспериментаторов, которые смогут подтвердить его теорию. Так же как учёные из Калифорнийского университета подтвердили его догадку о существовании теломеразы более 30 лет назад.
В конце XX века выяснилось, что активация теломеразы в отдельных клетках приводит к их бессмертию. Но что значит "активация"? Строго говоря, ген теломеразы есть во всех клетках организма, но они, как правило, не подозревают о его существовании, поскольку ген выключен. В стволовых и половых клетках он, наоборот, включён, и теломераза удлиняет теломеры при малейшей необходимости. Получается, что, искусственно включив этот ген, можно заставить теломеразу работать в любой клетке и фактически обессмертить её. Более того, с помощью определенных вирусов ген теломеразы можно встроить в любую клетку - даже ту, в которой его и в помине не было.
Это открытие заинтриговало весь мир. У учёных появился инструмент, способный делать клетки бессмертными. Можно ли обессмертить самих людей? Однозначного ответа на этот вопрос до сих пор нет, однако за годы исследований накопилось множество любопытных данных.
Как вырастить мышь-долгожителя
В конце 1990-х биологи вывели генетически модифицированные породы мышей, чтобы детально изучить свойства теломеразы. Грызуны, у которых она от рождения не работала, имели множество проблем с внутренними органами и старели значительно раньше обычных животных. С другой стороны, у них возникало меньше злокачественных опухолей. Другие мыши, которые от рождения имели чрезмерно активную теломеразу, чаще болели раком. И тоже жили меньше обычного. Почему? Дело в том, что раковые клетки научились включать ген теломеразы гораздо раньше учёных и пользуются этим для того, чтобы делиться бесконечно. Таким образом, в организме мыши с выключенной теломеразой раковой опухоли гораздо сложнее появиться, чем у животного с активно работающим ферментом.
Ещё один интересный эксперимент провели на породе мышей, от рождения склонных к раку: опухоли вырастают у них очень легко, почти не встречая сопротивления со стороны организма. Биологи отключили у этих мышек теломеразу в надежде, что они будут меньше болеть раком. Результат оказался противоположным: без фермента грызуны покрылись опухолями значительно раньше, чем их сородичи.
Не совсем понятно, почему это происходит. Одна из версий заключается в том, что, если теломераза не работает, стволовые клетки теряют свои теломеры и стареют. А ведь из стволовых клеток получаются клетки иммунной системы, наши главные защитники от опухолей. Из старых стволовых клеток борцы с раком выходят так себе. Другая версия состоит в том, что, как только молекулы ДНК лишаются теломер и оголяют свои концы, клетка хочет как-нибудь их соединить. Но склеивать случайные молекулы ДНК - не самая лучшая идея, это приводит к мутациям и повышает вероятность рака.
Что будет с человеком, если отключить его теломеразу? Такой эксперимент, понятное дело, не поставишь, но можно изучить болезни, связанные с неправильной работой фермента. Одна из них называется врождённый дискератоз. Он проявляется в преждевременном старении: у больных рано седеют волосы и выпадают зубы, они часто болеют раком и редко доживают до 50 лет.
Омолодить старика
Чтобы понять, может ли включение теломеразы повернуть старение вспять, понадобились специальные мыши. Они были устроены хитрым образом: учёные выключили их ген теломеразы, но его можно было включить, скормив зверькам особое вещество. Изначально эти мышки быстро старели: у них раньше, чем у обычных особей, появлялись старческие нарушения работы семенников, селезёнки, кишечника и мозга, ухудшалось обоняние. Включение теломеразы омолодило животных: их внутренние органы стали лучше работать, мыши начали точнее распознавать запахи.
Наиболее впечатляющие результаты получили в 2012 году учёные из Испанского национального центра по исследованию рака. Они экспериментировали на самых обыкновенных мышах. Особи были двух возрастов: взрослые, то есть те, кому исполнился год, и престарелые, двухлетние. Исследователи заразили грызунов вирусом, который активирует теломеразу. В результате престарелые мыши стали жить на 13% дольше, а взрослые - аж на 24%. Что примечательно, заболеваемость раком не выросла.
44-летняя американка Элизабет Пэрриш решила повторить этот опыт на себе. Американская фармацевтическая компания, которую она возглавляет, основана в 2015 году и занимается разработкой и патентованием методов генной терапии. Два основных проекта - генная конструкция с теломеразой и конструкция с ингибитором миостатина (белок, вызывающий атрофию мышц, - Элизабет вколола себе и её). Клинические испытания, подтверждающие безопасность этих методов, не проводились.
Укол вирусом делали в некой лаборатории за пределами США, её название не обнародовалось. Использовали ослабленный вирус AAV (аденоассоциированный вирус), предварительно вставив в него ген теломеразы. Вирус внедряется в 19-ю хромосому в клетках крови, и в результате в них постоянно экпрессируется теломераза. Как сообщает официальный сайт компании BioViva, в апреле 2016-го, спустя полгода после инъекции, длина теломер Элизабет увеличилась на 9%, что соответствует омоложению тканей на 20 лет. Длину теломер измеряла независимая компания SpectraCell в Техасе. Звучит ободряюще, однако вряд ли стоит воспринимать этот результат как доказательство молодильной силы теломеразы. Во-первых, измерение длины теломер имеет большую погрешность - целых 8%. Во-вторых, тестирование настоящих лекарств - процесс более сложный.
Как минимум необходимы контрольная группа и большое количество испытуемых. Об этом нам рассказала Мария Бласко, руководитель группы испанских учёных, поставивших исходный эксперимент с активацией теломеразы:
- Любая новая терапия, генная в том числе, должна быть одобрена регулирующими органами и получить соответствующие разрешения для проведения клинических испытаний. Ведь клинические исследования должны гарантировать пациентам безопасность и максимальный шанс на успех. Наша группа проверяет терапию теломеразой на мышиных моделях, чтобы потом провести валидные клинические испытания и достоверно оценить пользу для пациентов.
"Кот Шрёдингера" попросил учёных-первооткрывателей механизмов клеточного старения прокомментировать поступок Пэрриш. Вот что сказал лауреат Нобелевской премии за открытие теломеразы Джек Шостак:
- Я не одобряю подобные трюки. Это совершенно ненаучный подход к сложной проблеме. Его единственная цель - одурачить доверчивых людей и выманить у них деньги на "лекарство", которое может оказаться весьма опасным.
Леонард Хейфлик к поступку Элизабет тоже отнёсся без энтузиазма:
- Я не поддерживаю опыты на себе в отсутствие рациональных объяснений. С древнейших времён люди экспериментируют, пытаясь отсрочить старость. Но по разным причинам успеха пока никто не достиг. Более того, у нас нет средства для определения эффекта. Люди веками считают, что их знаний по биологии достаточно, чтобы понять, как победить старение. Но поскольку этот процесс - результат второго закона термодинамики, вероятность успешного вмешательства близка к нулю. Всё во Вселенной стареет.
Хейфлик добавил, что не понимает саму идею поиска вечной молодости:
- Я бы не хотел, чтобы тираны, диктаторы и убийцы жили дольше.
А вот Алексей Оловников говорит об Элизабет менее категорично:
- Я восхищён её мужеством. В поступке Пэрриш есть две составляющих: смелость и желание пропиарить свою фирму BioViva.
Так или иначе, сама возмутительница спокойствия настроена решительно. Она планирует запатентовать свой метод омоложения, а пока путешествует по миру в поисках фирмы, которая согласится провести настоящие клинические исследования. Этим летом она побывала в Москве, где провела пресс-конференцию. Элизабет сообщила, что своим экспериментом хотела ускорить проведение клинических испытаний антивозрастной генной терапии. По её словам, учёные уже нашли способ продлить молодость, и она не видит смысла скрывать его.
Но на самом деле учёные пока боятся повторить этот опыт на людях и спорят о том, может ли вообще активация теломеразы продлить жизнь. Энтузиасты считают этот фермент настоящим эликсиром молодости, ведь если результаты эксперимента будут такими же, как на мышах, люди будут жить на целых 18 лет дольше. Скептики опасаются раковых опухолей и других побочных эффектов. Они сравнивают активацию теломеразы с окрашиванием седых волос, имея в виду, что, даже если теломеры удлинятся, это не обязательно устранит причину старения клеток. Да и означает ли омоложение клеток омоложение организма как суммы этих клеток? Со временем мы узнаем ответы на все эти вопросы, а пока нам остаётся самое интересное - искать их.