С 1922 года здание перешло к Театру имени Всеволода Мейерхольда, и именитый режиссер десять лет ставил там свои лучшие спектакли. К тому времени относится и глобальная реконструкция помещения: Мейерхольд задумал оснастить свой театр по последним веяниям техники, но из его многочисленных идей до нас дошла лишь планировка зрительного зала: места для публики расположены здесь амфитеатром, по законам древнегреческого театра.
Имя Чайковского было присвоено залу только в начале 1940 года, в честь 100-летия великого композитора. На инаугурации новой, теперь уже чисто музыкальной сцены звучали Шестая симфония, "Франческа да Римини", первая часть Первого фортепианного концерта, арии из опер и романсы Петра Чайковского. Когда началась война, зал не прекратил своей работы: даже под звуки бомб и воздушной сирены, в почти не отапливаемых помещениях постоянно звучала музыка, а при атаках фашистской авиации зрители спускались в подвал, где располагалось бомбоубежище.
В послевоенное время в стенах Зала Чайковского постоянно выступали легендарные советские артисты, среди которых - Давид Ойстрах, Эмиль Гилельс, Святослав Рихтер, Мстислав Ростропович, Леонид Коган, Зара Долуханова, Иван Козловский, Сергей Лемешев, Ирина Архипова и многие другие.
В XXI веке Зал Чайковского стал международным музыкальным центром, где выступают ведущие музыканты мирового уровня. В 2005 году, уже при генеральном директоре Московской филармонии Алексее Шалашове, зал превратился в мультифункциональную площадку: появилась возможность разобрать партер и разместить там оркестр, расширив таким образом сценическое пространство. Еще через три года для улучшения акустики в зале были установлены специальные акустические щиты, а позже нижнее фойе зала по последнему слову техники было оснащено интерактивными экранами для публики, которая имеет теперь возможность смотреть прямую трансляцию концерта из зала. На сайте филармонии также стали появляться прямые трансляции многих концертов.
Многофункциональность зала определяет и богатство его репертуара: каждый год там проходит более 300 музыкальных событий, и меломанам предлагается больше двухсот абонементных циклов на любой вкус. На сцене Зала Чайковского идут оперные и балетные постановки, литературные и просветительские проекты, проводятся музыкальные события и конкурсы.
Здесь постоянно выступают крупнейшие инструменталисты и вокалисты, а также ведущие отечественные и зарубежные коллективы, в том числе Симфонический оркестр Мариинского театра, Национальный филармонический оркестр России, Госоркестр имени Е. Ф. Светланова, АСО Московской филармонии, оркестр Венской филармонии, Лондонский симфонический оркестр и многие другие.
Во времена пандемии Зал Чайковского один из первых организовал серию онлайн-концертов без публики: 20 марта на сайте meloman.ru стартовал "Домашний сезон", во время которого транслировались выступления Дениса Мацуева, Бориса Березовского, Николая Луганского, Дмитрия Маслеева. Первый концерт с публикой, на котором Денис Мацуев исполнил сочинения Чайковского и Рахманинова, состоялся 7 августа.